Растут ли они в луже грязной воды или внутри человеческого тела, большие группы бактерий должны координировать свое поведение, чтобы выполнять важные задачи, которые они не смогли бы выполнить поодиночке. Бактерии достигают этой координации с помощью процесса, называемого ощущением кворума, в котором микроорганизмы производят и выделяют небольшие молекулы, называемые аутоиндукторами, которые могут быть обнаружены соседними бактериальными клетками. Только когда присутствует большое количество бактерий, уровень секретируемого аутоиндуктора может возрасти до такой степени, что сообщество сможет обнаружить их и отреагировать как скоординированная группа.
В статье, опубликованной в прошлом месяце в PLoS Pathogens, группа исследователей во главе с научным сотрудником с докторской степенью Самприти Мукерджи и профессором Бонни Басслер с факультета молекулярной биологии Принстонского университета раскрыла существование новой молекулы, чувствующей кворум, которая повышает вирулентность патогенной бактерии Pseudomonas aeruginosa. Открытие может помочь исследователям разработать новые противомикробные препараты для лечения серьезных инфекций, вызванных этой бактерией.
П. aeruginosa - невероятно приспосабливаемый организм, который может расти в различных средах, от почвы и пресной воды до тканей растений и животных. Он процветает на поверхности медицинского оборудования и поэтому является основной причиной внутрибольничных инфекций, вызывая опасные для жизни состояния, такие как пневмония и сепсис у уязвимых пациентов. Бактерия стала устойчивой к обычно используемым антибиотикам, что делает разработку новых противомикробных препаратов приоритетной задачей как для Центров по контролю и профилактике заболеваний, так и для Всемирной организации здравоохранения.
Чувствование кворума имеет решающее значение для адаптивности P. aeruginosa. Этот процесс регулирует развитие биопленок, трехмерных структур, образованных большими бактериальными сообществами, которые способствуют их способности устанавливать и поддерживать инфекции. «Штаммы P. aeruginosa с мутациями в механизме распознавания кворума ослаблены для обеспечения вирулентности, и, таким образом, вмешательство в восприятие кворума открывает перспективы для разработки новых противомикробных методов лечения», - сказал Басслер, профессор молекулярной биологии Squibb в Принстонском университете. и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза.
П. aeruginosa обладает таким же механизмом определения кворума, как и другие виды бактерий. Например, он продуцирует фермент под названием RhlI, который синтезирует молекулу аутоиндуктора, известную как N-бутаноил-L-гомосеринлактон или C4-HSL. Затем эта молекула может связываться и активировать белок под названием RhlR, который регулирует экспрессию множества генов, необходимых P. aeruginosa для формирования биопленки и/или заражения хозяина.
Теоретически удаление RhlI или RhlR должно оказывать такое же воздействие на клетки P. aeruginosa, поскольку последний белок не должен работать без аутоиндуктора, продуцируемого первым. Но исследователи, возглавляемые докторантом Самприти Мукерджи, заметили, что бактериальные колонии, лишенные RhlI, образуют необычно гладкие биопленки, тогда как штаммы, лишенные RhlR, формируют биопленки, гораздо более морщинистые, чем обычно.
Исследователи показали, что в биопленках многие гены зависят только от RhlR, а не от RhlI. «Это предполагает, что RhlR может быть активирован альтернативной молекулой в дополнение к C4-HSL», - сказал Басслер.
Исследователи обнаружили, что бактерии, лишенные RhlI, которые, следовательно, не могут синтезировать аутоиндуктор C4-HSL, по-прежнему секретируют молекулу, способную активировать RhlR. Басслер и его коллеги еще не знают, что это за молекула, но, похоже, она сильно отличается от C4-HSL. «В настоящее время мы работаем над очисткой и идентификацией этой молекулы», - сказал Басслер.
Важно отметить, что активация RhlR этой неизвестной молекулой может быть важна для способности P. aeruginosa заражать животных. Мукерджи и его команда обнаружили, что бактерии, лишенные RhlI, столь же эффективны, как и бактерии дикого типа, при заражении как круглых червей, так и мышей. Но бактерии, лишенные RhlR, были гораздо менее вирулентны и гораздо менее способны расти внутри этих животных. «Нацеливание на RhlR с помощью низкомолекулярных ингибиторов может обеспечить захватывающий путь вперед для разработки новых противомикробных препаратов», - сказал Басслер..
Способность RhlR активироваться отдельными молекулами также может помочь объяснить приспособляемость P. aeruginosa. Басслер и его коллеги предполагают, что различные среды могут стимулировать дискретные уровни производства различных молекул-аутоиндукторов, каждая из которых может активировать RhlR или родственный белок, называемый LasR, для индукции экспрессии специфических генов, необходимых бактериям для процветания в данном конкретном месте.