Внутриклеточные патогены используют различные стратегии, чтобы обойти защиту клетки-хозяина и размножаться внутри клетки. Одна конкретная стратегия заключается в нацеливании на органеллы хозяина, такие как митохондрии. Митохондрии представляют собой четко определенные цитоплазматические органеллы, которые принимают участие в различных клеточных метаболических функциях. Митохондрии важны, поскольку они снабжают клетку энергией, поэтому их также называют «электростанцией» клетки. Некоторые бактерии, в том числе Legionella pneumophila, способны изменять функции митохондрий в пользу патогенов.
Л. pneumophila - бактериальный патоген, вызывающий легионеллез - заболевание, характеризующееся острой легочной инфекцией, которая при отсутствии своевременного лечения часто приводит к летальному исходу. Во Франции ежегодно выявляют от 1200 до 1500 случаев заболевания, при этом уровень смертности колеблется от 5 до 15%.
Исследователи из Института Пастера, CNRS и Inserm в сотрудничестве с группой из Швейцарии обнаружили ранее неизвестный механизм, с помощью которого L. pneumophila воздействует на митохондрии, чтобы модулировать митохондриальную динамику и тем самым нарушать митохондриальное дыхание, что, в свою очередь, приводит к изменение клеточного метаболизма. Эти метаболические изменения в клетке-хозяине способствуют репликации бактерий. Таким образом, изменение клеточной биоэнергетики для создания в клетках-хозяевах ниши, допускающей репликацию, является основной стратегией вирулентности L. pneumophila.
Исследователи выявили следующий механизм: L. pneumophila устанавливает временные высокодинамичные контакты с митохондриями хозяина и секретирует фермент под названием MitF, который модифицирует форму митохондрий, индуцируя DNM1L (белок-хозяин, необходимый для фрагментации митохондрии) зависит от фрагментации митохондрий. Удивительно, но фрагментация митохондрий, вызванная L. pneumophila, не зависит от гибели клеток и, в конечном счете, нарушает митохондриальное дыхание, тогда как клеточный гликолиз увеличивается. Таким образом, вызванные бактериями изменения в митохондриальной динамике способствуют варбургоподобному фенотипу (характерному для раковых клеток) в инфицированной клетке, что способствует репликации бактерий.
Исследователи также представили доказательство того, что защита клеток-хозяев от митохондриальных изменений, вызванных легионеллой, может помочь в борьбе с инфекцией. Действительно, предварительная обработка клеток человека соединением, которое ингибирует изменения в митохондриальной морфологии, позволяет защитить клетку-хозяина от изменений митохондрий, вызванных Legionella, и ограничить бактериальное инфицирование клеток человека.
Как объясняет Кармен Бухризер, глава отдела исследований биологии внутриклеточных бактерий в Институте Пастера и научный сотрудник CNRS: «Это важное открытие, поскольку наши результаты демонстрируют ключевую стратегию, использованную Л.пневмофилия для внутриклеточной репликации. Нацеливая митохондрии, бактерия гарантирует, что клетка-хозяин будет разрешать ее репликацию. Поэтому важно, чтобы исследователи также сосредоточили свои исследования на метаболических изменениях, вызванных патогенными бактериями, чтобы разработать новые терапевтические стратегии против легионеллеза и других заболеваний, связанных с внутриклеточными бактериями».
Эта работа проливает новый свет на то, как патоген формирует метаболические реакции хозяина во время инфицирования клеток человека, и показывает, что метаболические изменения в клетке-хозяине играют важную роль в репликации патогенов в клетках человека и, таким образом, вызывают заболевание. Он также предлагает новую концепцию лечения инфекций путем ингибирования метаболических изменений, вызванных патогенами.