Исследователи из Университета Торонто обнаружили иммунный механизм, с помощью которого клетки-хозяева борются с бактериальной инфекцией, и в то же время обнаружили, что белок, имеющий решающее значение для этого процесса, может чувствовать и реагировать на неправильно свернутые белки во всех клетках млекопитающих.
Белок называется регулируемым гем ингибитором или HRI, и исследователи показали, что во время бактериальной инфекции он запускает и координирует цепную реакцию среди других белков, которые образуют более крупный комплекс. Эта большая группа или «сигналосома» усиливает воспаление и приводит к антибактериальной реакции.
Но HRI также может регулировать сворачивание белка в других типах клеток, как показали исследователи. Сворачивание белка, которое помогает определить трехмерную форму белка и имеет важное значение для его функции, связано с неинфекционными заболеваниями, включая нейродегенеративные заболевания Паркинсона, Альцгеймера и БАС..
«Функция врожденного иммунитета, которую мы открыли, по существу является механизмом формирования белковых каркасов, что важно, поскольку требуется быстрый и упорядоченный ответ на бактериальную инфекцию», - говорит Стивен Жирардин, профессор лабораторной медицины и патобиологии. иммунологии в Университете Т. «Но мы также обнаружили, что тот же путь важен для каркаса белка и агрегации в других клетках, что открывает многообещающие направления для исследований нейродегенеративных и других заболеваний».
Журнал Science опубликовал результаты сегодня.
Исследователи изучали HRI более трех десятилетий, но в основном в контексте нарушений эритроцитов.«Этот белок присутствует во всех клетках тела млекопитающих и был признан широким или неразборчивым сенсором», - говорит Мена Абдель-Нур, ведущий автор статьи, защитивший докторскую диссертацию в лаборатории Жирардена в начале этого года. «Но его упустили из виду в связи с молекулами распознавания образов и образованием амилоидоподобных структур. Нам пришлось проверить его роль в нескольких различных путях, прежде чем мы поверили тому, что увидели».
Абдель-Нур и его коллеги разработали новую технику для изучения эффектов HRI. Они адаптировали биохимический анализ из лаборатории Джеффри Ли - профессора лабораторной медицины и патобиологии в Университете штата Техас, чья команда работает не только с ними, - который помог им различать свернутые и неправильно свернутые белки при рассмотрении белковых агрегатов. Ученые изо всех сил пытались провести это различие отчасти потому, что большинство доступных тестов работают только в пробирках и не адаптируются к клеткам.
У исследователей есть ранние доклинические данные, которые показывают, что HRI может защитить от типа нейродегенерации, наблюдаемого при болезни Паркинсона.«Предположительно, можно было бы найти молекулы, которые производят защитные эффекты HRI, что могло бы привести к добросовестной терапии», - говорит Абдель-Нур, который планирует продолжить карьеру в качестве консультанта по биотехнологии и здравоохранению. Современные методы лечения болезни Паркинсона сосредоточены на обнаружении и удалении белковых агрегатов, а не на исправлении клеточных дефектов до того, как эти кластеры накопится.
Жирарден говорит, что намерен продолжить это исследование в сотрудничестве с нейробиологами, и он только что получил финансирование для поддержки этой работы. «Мы сосредоточены на болезни Паркинсона, потому что это очень важное заболевание для здоровья человека, и поскольку его отличительной чертой является агрегация белков внутри клеток, так что это может быть идеальной моделью для проверки этого нового пути».
Следующие шаги включают биохимические исследования HRI и родственных комплексов во время неправильного фолдинга белков, а также исследования нейродегенеративных заболеваний на животных для дальнейшей проверки нового пути, который имеет много общих черт с аналогичным путем у людей.
В исследовании приняли участие несколько исследователей, в том числе Дана Филпотт, профессор иммунологии в Университете штата Техас, и Дэмиен Арну, профессор INSERM, французского национального института здравоохранения и медицинских исследований.