Впервые исследователи наблюдали на молекулярном уровне, как работает белок, связанный с многочисленными проблемами со здоровьем.
Открытие, которое однажды может вдохновить на создание новых лекарств для лечения воспалений, ишемической болезни сердца, рака, рассеянного склероза и многого другого, было опубликовано сегодня в журнале Cell.
Научный сотрудник Университета здоровья и науки Орегона Аланна Маккарти, Б. С. и исследователь OHSU Стивен Мансур, доктор медицинских наук, доктор философии, использовали криоэлектронную микроскопию для получения трехмерной структуры белкового рецептора и наблюдения за его внутренней работой. Белковый рецептор, который они изучили, представляет собой белок клеточной мембраны, который позволяет электрически заряженным частицам натрия и кальция проникать в клетку и вызывать изменения в клетке.
Они специально изучили рецептор P2X7, подтип семейства P2X лиганд-управляемых ионных каналов, который связан с воспалением, образованием бляшек в артериях, метастазированием рака, неврологическими состояниями и многим другим.
P2X7 необычен, потому что после активации его канал остается открытым на неопределенный срок, постоянно позволяя заряженным частицам проникать в клетку и запускать сигнальные пути воспаления, что в конечном итоге приводит к гибели клетки. Такое сигнальное поведение может внести свой вклад в длинный список заболеваний, связанных с рецептором.
В отличие от предыдущих попыток изображения рецептора P2X7, метод крио-ЭМ-визуализации позволил им полностью захватить белковый рецептор.
Это позволило им визуализировать части рецептора, находящиеся внутри клетки. В результате они смогли непосредственно наблюдать, как эти части модифицируются молекулами жирных кислот, называемыми пальмитоильными группами. Когда Мансур и его коллеги удалили эти группы, они обнаружили, что рецептор больше не остается открытым бесконечно, отключая его способность запускать передачу сигналов. Они также неожиданно обнаружили, что гуанозиновый нуклеотид связан с P2X7 внутри клетки.
«Исследователи знали, что управляемые лигандом ионные каналы модифицируются пальмитоильными группами, но до сих пор мы никогда не наблюдали этого напрямую», - сказал Мансур, доцент медицины (сердечно-сосудистые заболевания) в Медицинской школе OHSU. Сердечно-сосудистый институт. «Наше открытие может быть использовано в качестве модели того, как пальмитоилирование изменяет другие ионные каналы».
Мансур и его команда продолжат изучение роли, которую пальмитоильные группы и гуанозиновый нуклеотид играют во внутриклеточной передаче сигналов P2X7, их потенциальное влияние на здоровье человека и то, как они могут быть нацелены на лечение заболеваний, связанных с рецептором..