Формирование человеческого эмбриона начинается с оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом. Это дает зиготу, первичную клетку, которая несет по одной копии каждого из материнского и отцовского геномов. Однако эта генетическая информация начинает проявляться только после того, как зигота несколько раз делится. Но что запускает этот процесс, называемый «активацией зиготического генома», до сих пор было неизвестно. Ученые EPFL только что обнаружили, что члены семейства белков DUX ответственны за запуск программы экспрессии генов зарождающегося эмбриона. Это открытие, опубликованное в журнале Nature Genetics, является важной вехой в биологии развития.
Альберто де Яко, постдоктор в лаборатории Дидье Троно в EPFL, опирался на, казалось бы, не относящееся к делу исследование пациентов, страдающих формой мышечной дистрофии, когда мутации приводят к выработке в мышечных клетках белка под названием DUX4. который обычно обнаруживается только на самой ранней стадии эмбрионального развития человека.
Де Яко также обнаружил, что когда DUX4 принудительно вырабатывается в мышечных клетках, он включает целый набор генов, которые экспрессируются во время активации зиготного генома. Это было то, что впервые предположило, что DUX4 может быть ключевым регулятором этого основополагающего события.
Чтобы подтвердить это, исследователи проанализировали общедоступные данные, чтобы определить, какие компоненты генома человека экспрессируются в течение первых нескольких дней эмбрионального развития. Они обнаружили, что DUX4 является одним из самых первых генов, экспрессируемых на этой стадии, высвобождая высокую концентрацию своего белкового продукта непосредственно перед активацией зиготного генома.
В соответствии с этим выводом ученые смогли показать, что белок DUX4 связывается с регуляторной областью генов, которые индуцируются во время активации зиготного генома, стимулируя их экспрессию.
Затем они рассмотрели эмбриональные стволовые клетки мыши, которые содержат мышиную версию гена DUX4 (называемую просто DUX). В культуре небольшая часть этих клеток в любой момент времени демонстрирует паттерн экспрессии генов эмбрионов на стадии 2 клеток, прежде чем вернуться к характеристикам более продвинутых эмбриональных клеток. Но когда исследователи EPFL удалили ген DUX, этот процесс прекратился, появление субпопуляции, похожей на 2-клеточную стадию, было подавлено.
Последнее доказательство появилось, когда ученые EPFL удалили ген DUX из ооцитов оплодотворенных мышей с помощью редактирования генома CRISPR/Cas9. Это полностью предотвратило активацию зиготного генома и предотвратило рост эмбрионов после первой пары клеточных делений.
Исследование указывает на DUX4 и, в более широком смысле, на семейство белков DUX, как на главный регулятор, ответственный за запуск экспрессии генома на самой ранней стадии эмбриональной жизни у человека, мыши и, возможно, у всех плацентарных млекопитающих.
«Старая загадка решена», - говорит Дидье Троно. «Исследование проливает свет на то, что запускает генетическую программу, которая в конечном итоге делает нас такими, какие мы есть. Оно также может помочь нам понять некоторые случаи бесплодия и, возможно, направить разработку новых методов лечения мышечных дистрофий, связанных с DUX».
Ему и его команде теперь любопытно, что может вызвать в первые несколько часов нашей эмбриональной жизни эфемерное, но столь важное производство этого главного регулятора.