У медицины есть проблема "Златовласки". Многие методы лечения безопасны и эффективны только тогда, когда их назначают в нужное время и в очень точных дозах - слишком рано или слишком поздно, в слишком большом или слишком малом количестве лекарства могут быть неэффективными или даже вредными. Но во многих ситуациях у врачей нет возможности узнать, когда и в каком количестве дозировать лекарство.
Теперь группа биоинженеров под руководством доктора наук Ханы Эль-Самад из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и доктора наук Дэвида Бейкера из Вашингтонского университета разработала замечательное решение этой проблемы - «умные» клетки, которые ведут себя как крошечные автономных роботов, которые в будущем можно будет использовать для обнаружения повреждений и болезней, а также для оказания помощи в нужное время и в нужном объеме.
Удивительно, но это может быть достигнуто без какого-либо прямого вмешательства человека благодаря первому в своем роде искусственному белку, разработанному на компьютере и синтезированному в лаборатории, который можно использовать для создания совершенно новых биологических цепей. внутри живых клеток. Эти цепи превращают обычные клетки в умные клетки, наделенные замечательными способностями.
Этот новый белок, официально известный как Latching Orthogonal Cage-Key pRotein, или LOCKR, описан в паре статей, опубликованных 24 июля в журнале Nature. И это не похоже ни на что, что когда-либо изобретали биологи или сама природа.
«В то время как многие инструменты в биотехнологическом арсенале используют встречающиеся в природе молекулы, которые были перепрофилированы для использования в лаборатории, LOCKR не имеет аналога в природе», - сказал Эль-Самад, профессор биохимии и биофизики семьи Куо в Калифорнийском университете в Сан-Франциско. со-старший автор новых исследований. «LOCKR - это биотехнология, которая была задумана и построена людьми от начала до конца. Это обеспечивает беспрецедентный уровень контроля над тем, как белок взаимодействует с другими компонентами клетки, и позволит нам начать решать нерешенные - и ранее неразрешимые проблемы. - проблемы биологии, имеющие важное значение для медицины и промышленности."
По своей структуре LOCKR напоминает бочку, в которой при открытии обнаруживается молекулярная рука, которую можно спроектировать для управления практически любым клеточным процессом. В первой из двух новых статей исследователи описывают руки, которые могут направлять молекулярный трафик внутри клеток, разрушать определенные белки и инициировать процесс самоуничтожения клетки.
Но есть загвоздка - буквально. Рука LOCKR остается скрытой до тех пор, пока ствол не будет открыт. Как следует из названия белка, ствол остается закрытым до тех пор, пока не встретится с молекулярным «ключом» - белком, разработанным учеными, чтобы он идеально подходил к «замку» ствола, - который открывает его. При отсутствии ключа LOCKR фактически выключается, а ключ включает его.
Возможность управлять включением или выключением LOCKR означает, что он ведет себя как электрический выключатель. Хотя переключатели могут показаться простыми, даже примитивными, очень миниатюрные переключатели являются основным строительным блоком всей современной электроники, включая сложные интегральные схемы, которые питают компьютеры, iPhone и любые другие умные гаджеты. С LOCKR, переключающим белком, ученые, наконец, могут создать биологический эквивалент таких цепей внутри клеток.
«Точно так же, как интегральные схемы способствовали взрыву индустрии компьютерных чипов, эти универсальные и динамичные биологические переключатели вскоре смогут открыть точный контроль над поведением живых клеток и, в конечном итоге, над нашим здоровьем», - сказал Эль- Самад, который также является исследователем биохаба Чана Цукерберга.
Во второй из двух статей исследователи описывают впечатляющую демонстрацию потенциала технологии построения схем. Используя версию инструмента под названием degronLOCKR, которую можно включать и выключать для деградации интересующего белка, они сконструировали цепи, способные динамически регулировать клеточную активность в ответ на сигналы внутренней и внешней среды клетки.
Когда цепи, которые включали генетически закодированный датчик, обнаруживали нарушение нормальной клеточной активности, degronLOCKR реагировал, уничтожая белки, которые управляют клеточным «программным обеспечением», вызвавшим нарушение, до тех пор, пока клетка не вернется к нормальному состоянию - a процесс, напоминающий то, как термостаты постоянно измеряют температуру окружающей среды и направляют системы HVAC на отключение или включение для поддержания желаемой температуры.
Но использование degronLOCKR для создания новых биологических схем, подобных этой, в клетках - это больше, чем трюк в салоне биоинженерии. По словам доктора философии Эндрю Нг, соавтора двух исследований, который недавно завершил свою докторскую работу в лаборатории Эль-Самада, потенциал технологии практически безграничен.
«LOCKR, и, в частности, degronLOCKR, открывает совершенно новую область возможностей для программирования клеток для лечения широкого спектра изнурительных состояний, для которых еще нет безопасных и эффективных методов лечения», - сказал Нг, который работал с Эль-Самад через программу для выпускников Калифорнийского университета в Беркли-UCSF в области биоинженерии. «С этими технологиями нас ограничивает только наше воображение».
С этой целью Эль-Самад, Нг и их сотрудники в настоящее время создают умные клетки на основе degronLOCKR, которые могут лечить различные заболевания и недуги, включая черепно-мозговую травму (ЧМТ) - состояние, которое иллюстрирует проблему Златовласки медицины..
Когда мозг получает травматическое повреждение, тело реагирует, активируя сильную воспалительную реакцию. Хотя воспаление является неотъемлемой частью процесса заживления организма, при ЧМТ уровень воспаления может намного превышать необходимый или даже здоровый. Во многих случаях ЧМТ воспаление достигает опасного уровня, из-за которого мозг необратимо повреждается.
Хотя врачи могут назначать лекарства, чтобы справиться с этой ситуацией, они часто вызывают падение уровня воспаления до такого низкого уровня, что препятствуют правильному заживлению мозга. При ЧМТ ни собственные защитные силы организма, ни современная медицина не могут достичь «правильного» уровня воспаления Златовласки - не слишком высокого, не слишком низкого, но достаточного для максимального заживления без необратимого повреждения.
Вот где может помочь degronLOCKR. Исследователи полагают, что вскоре они смогут превратить собственные клетки пациента в «умные» путем установки цепей на основе degronLOCKR, которые предназначены для обнаружения воспаления и модуляции активности иммунной системы. Есть надежда, что когда эти сконструированные клетки вернутся в тело пациента, они будут хорошо сдерживать воспаление в узкой терапевтической зоне.
Но ЧМТ - не единственное условие, которое ученые решают с помощью этой технологии. Эль-Самад считает, что когда-нибудь умные клетки можно будет использовать для лечения широкого спектра заболеваний, которые в настоящее время не поддаются лечению, от рака, не поддающегося лечению новейшими лекарствами и клеточной терапией, до аутоиммунных заболеваний, для которых пока нет методов лечения.
«Используя degronLOCKR и аналогичные молекулы, которые планируется разработать в будущем, мы сможем создавать все более сложные схемы, которые вполне могут открыть новое поколение интеллектуальных, точных и надежных методов лечения живыми клетками», Эль-Самад сказал.
Дополнительными авторами первой статьи являются Роберт А. Ланган, Скотт Э. Бойкен, Марк Дж. Лажуа, Зибо Чен, Стефани Бергер и Викрам Хиппл Маллиган из Института белкового дизайна Вашингтонского университета; Дженнифер А. Самсон и Джон Э. Дубер из Калифорнийского университета в Беркли; Гален Додс, Александра М. Уэстбрук и Тейлор Х. Нгуен из UCSF; и Уолтер Р. П. Новак из Wabash College. Дополнительными авторами второго документа являются Тейлор Х. Нгуен, Мариана Гомес-Скиавон и Гален Додс из Калифорнийского университета в Сан-Франциско; Роберт А. Ланган и Скотт Э. Бойкен из Института белкового дизайна Вашингтонского университета; Дженнифер А. Самсон, Лукас М. Вальдбургер и Джон Э. Дубер из Калифорнийского университета в Беркли.
Исследование было поддержано Вашингтонским исследовательским фондом, Burroughs Wellcome Fund, грантом BER IDAT Министерства энергетики (DEWAC02W05CH11231), Национальным институтом общих медицинских наук при поддержке ALSW ENABLE (GM124169W01) и передовыми исследовательскими проектами Министерства обороны. Агентский договор (HR0011W16W2W0045).