Вирусы гриппа быстро мутируют, поэтому вакцины против гриппа необходимо обновлять каждый год. Новое исследование Массачусетского технологического института проливает свет на то, как эти вирусы развиваются так быстро, и предлагает потенциальный способ замедлить их распространение.
Команда Массачусетского технологического института обнаружила, что быстрая эволюция вирусов гриппа частично зависит от их способности захватывать некоторые клеточные механизмы инфицированной клетки-хозяина, в частности, группу белков, называемых шаперонами, которые помогают другим белкам укладываться в правильная форма. Когда вирусы не могли получить помощь от этих шаперонов, они не развивались так быстро, как когда они могли получить обширную помощь от шаперонов-хозяев. Более того, конкретные эволюционные траектории, которым следуют отдельные белки гриппа, зависят от активности шаперонов хозяина.
Результаты показывают, что вмешательство в работу шаперонов клетки-хозяина может помочь предотвратить устойчивость вирусов гриппа к существующим лекарствам и вакцинам, говорит Мэтью Шоулдерс, доцент кафедры химии Уайтхеда в Массачусетском технологическом институте.
"Относительно легко сделать лекарство, которое убивает вирус, или антитело, которое останавливает размножение вируса, но очень сложно сделать такое, от которого вирус не убежит сразу после того, как вы начнете его использовать, - говорит Плечи. «Наши данные предполагают, что в какой-то момент в будущем нацеливание на шаперонов хозяина может ограничить способность вируса развиваться и позволить нам убивать вирусы до того, как они станут устойчивыми к лекарствам."
Shoulders - старший автор исследования, проведенного совместно с Леонидом Мирным, профессором физики Массачусетского технологического института; и Ю-Шань Лин, профессор Университета Тафтса. Анджела Филлипс, аспирант Массачусетского технологического института и научный сотрудник Национального научного фонда, является ведущим автором статьи, опубликованной в журнале eLife 26 сентября.
Небольшая помощь
Вирусы гриппа несут восемь сегментов генома, все из которых кодируются РНК. Особый интерес для исследователей гриппа представляет ген белка гемагглютинина, который выводится на поверхность оболочки вируса и взаимодействует с клетками инфицированного хозяина. Большинство вакцин против гриппа нацелены на этот белок, но эти вакцины необходимо обновлять каждый год, чтобы не отставать от способности белка быстро эволюционировать.
Однако такая стремительная эволюция также создает проблемы для самих вирусов. Когда белки мутируют, они могут стать неспособными свернуться в форму, необходимую им для выполнения своей функции. Предыдущие исследования, такие как новаторская работа покойной Сьюзен Линдквист, профессора биологии Массачусетского технологического института, показали, что во многих организмах эволюция эндогенных белков зависит от способности шаперонов этого организма помогать мутировавшим белкам складываться.
В этом исследовании команда Массачусетского технологического института исследовала, могут ли вирусы использовать преимущества белков-шаперонов своего хозяина, чтобы помочь в их собственной эволюции.
«Известно, что вирусные белки взаимодействуют с шаперонами хозяина, поэтому мы подозревали, что это взаимодействие может оказать серьезное влияние на то, какие эволюционные пути доступны вирусу», - говорит Шоулдерс.
Чтобы проверить свою гипотезу, исследователи создали один набор клеток с низкой активностью по сворачиванию белков путем ингибирования ключевого белка-шаперона, называемого белком теплового шока 90 (Hsp90). В другом наборе клеток они использовали химико-генетические методы, ранее разработанные Шоулдерсом, для повышения уровней многочисленных белков-шаперонов, создавая клеточную среду с высокой активностью свертывания белков.
Исследователи заразили оба набора клеток, а также группу клеток с нормальным уровнем шаперонов штаммом гриппа, а затем позволили вирусу эволюционировать в течение почти 200 поколений. Они обнаружили, что вирус действительно развивался быстрее в клетках с более высоким уровнем шаперонов, чем в клетках с ингибированными белками-шаперонами.
«Это открытие предполагает, что грипп будет приобретать новые черты, которые могут быть полезны для него, быстрее, когда у вас активирована реакция теплового шока, и медленнее, когда у вас отключены ключевые шапероны», - говорит Плечо.
Блокирование путей эвакуации
Исследователи также идентифицировали специфические белки, которые имеют тенденцию становиться более мутированными в клетках с большим количеством шаперонов. Одним из них является белок гемагглютинин, а другим - фермент под названием PA, представляющий собой разновидность РНК-полимеразы, которая помогает вирусу копировать свои гены. Команда также определила определенные аминокислоты в этих белках, которые с большей вероятностью будут мутировать в различных средах сворачивания белков.
Борьба с этим явлением может предложить способ задержать эволюцию вируса и замедлить уход от существующих лекарств и вакцин, говорят исследователи. Многие ингибиторы шаперонов уже существуют, и некоторые из них в настоящее время проходят клинические испытания для лечения рака и некоторых вирусных инфекций. Новые данные подразумевают, что лечение пациентов препаратом, ингибирующим шапероны, вместе с другой противовирусной терапией, такой как лекарство или вакцина, может помочь предотвратить развитие резистентности вируса к терапевтическому средству.
Исследователи считают, что это явление, вероятно, также встречается у других вирусов, и сейчас они изучают ВИЧ, еще один вирус, который быстро мутирует. Они также планируют изучить, как способность клетки-хозяина укладывать белок может влиять на эволюцию устойчивости к противовирусным препаратам или антителам, используя терапевтические средства, к которым циркулирующие вирусы уже устойчивы.
Мы можем резюмировать давление окружающей среды, такое как противовирусные препараты, в лаборатории, в контексте различных сред, в которых происходит укладка белка хозяина, и посмотреть, будет ли большое влияние. Наши данные говорят о том, что они будут, но мы должны проверить это на деле», - говорит Плечи.