Новые исследования показывают, что созданный человеком двоюродный брат небольшой молекулы, обнаруженной в оливковом масле, может нарушить сигнальный путь голода. Исследователи определили эту многообещающую новую мишень, проверив библиотеку примерно из 1600 малых молекул на наличие потенциальных разрушителей. Поскольку малая молекула может влиять на то, как тело воспринимает и использует энергию, она потенциально может быть использована для лечения состояний, влияющих на энергетический баланс, таких как диабет и ожирение..
«Учитывая предполагаемую роль сигнального пути голода в контроле метаболизма, молекулы, которые контролируют передачу сигналов, могут открыть новые возможности для лечения диабета, ожирения и других состояний, связанных с потреблением и использованием организмом энергии», - говорит Джеймс Хоугланд, доцент. химии и соответствующий автор исследования.
Исследование было опубликовано в Интернете в журнале Biochemistry ранее в этом году. Его авторы включают Джона Чизхолма, профессора химии; Кейли Макговерн-Гуч, доктор философии. кандидат и ведущий автор; Ниведита Махаджани, доктор философии. кандидат; Мишель Зибург, руководитель лаборатории в Хоугланде; Энтони Шрамм '16; Лорен Г. Ханна '17; и Ариана Гарагоццо, летний стажер-исследователь из Дикинсон-колледжа.
Лаборатория Хоугленда исследует грелин, гормон, участвующий в передаче сигналов голода и метаболической активности. Грелин играет роль в «балансе между потреблением энергии в виде калорий из пищи и использованием этой энергии для поддержания жизни», - говорит Хоугланд.
Грелин вырабатывается в желудочно-кишечном тракте и транспортируется в гипоталамус головного мозга через кровоток, где сигнализирует о голоде. Уровни грелина падают после еды, чтобы подавить желание потреблять больше.
Существует ряд шагов, которые приводят к производству грелина, и небольшая молекула, идентифицированная в этом исследовании, может его остановить. Фермент, называемый грелин-О-ацилтрансферазой, или GOAT, играет решающую роль в создании активного грелина. GOAT действует путем прикрепления жирной кислоты к грелину, что является важной модификацией грелина для контроля биологических сигналов.
Перспективная молекула, идентифицированная в этом исследовании, представляет собой синтетический тритерпеноид, класс молекул, естественным образом вырабатываемых растениями, который включает холестерин. Эта конкретная молекула представляет собой сильно модифицированную версию олеаноловой кислоты, которая естественным образом содержится в оливковом масле, чесноке и других растениях.
До этого исследования все известные ингибиторы GOAT частично напоминали ацилированный грелин, и только один продемонстрировал способность ингибировать GOAT в клетках или у животных. Чтобы найти синтетический тритерпеноид, идентифицированный в этой статье, авторы проводили 50 анализов ферментов в день, работая с Diversity Set IV из Программы развивающей терапии - библиотеки, содержащей примерно 1600 малых молекул.
«Мы хотели раскинуть нашу молекулярную сеть как можно шире, чтобы искать потенциальных кандидатов на ингибиторы», - объясняет Хоугланд.
Небольшая молекула, идентифицированная в исследовании, предотвращает добавление восьмиуглеродной жирной кислоты к прогрелину, предшественнику грелина, что должно остановить весь путь на своем пути. Химическая структура небольшой молекулы предполагает, что она взаимодействует с атомами серы в GOAT. Атомы серы входят в состав аминокислот цистеина, стандартного строительного блока белков. Руководствуясь низкомолекулярным ингибитором, Хоугланд и его коллеги использовали ряд химических проб, чтобы подтвердить, что модификация цистеина может блокировать модификацию грелина GOAT.
Поскольку в GOAT содержится несколько цистеинов, Хоугланд в настоящее время ищет конкретный цистеин, на который воздействует ингибирующая малая молекула. Выявление подходящего игрока приблизит исследователей на один шаг к пониманию того, как GOAT модифицирует грелин, что необходимо для разработки мощных ингибиторов этого процесса. Хогленд в настоящее время работает с сотрудниками из Сиракуз и других университетов над превращением многообещающих лабораторных результатов в потенциальные терапевтические средства.
«Наше исследование предполагает новый потенциальный механизм ингибирования GOAT», - говорит Хогланд. «В более широком смысле наши результаты демонстрируют способность фундаментальных исследований давать новое и интересное понимание того, как молекулы могут взаимодействовать с нашим телом».