Мы кладем вещи в контейнер, чтобы они были в порядке и в безопасности. В клетках ядро выполняет аналогичную роль: сохраняет ДНК защищенной и неповрежденной в оболочке. Но новое исследование ученых Института Солка, подробно описанное в выпуске журнала Genes & Development от 2 ноября, показывает, что этот клеточный контейнер воздействует на свое содержимое, влияя на экспрессию генов.
«Наше исследование показывает, что ядерная мембрана далеко не пассивная оболочка, как думали многие биологи, а активная регулирующая структура», - говорит профессор Солка Мартин Хетцер, который также является держателем Фонда Джесси и Кэрил Филипс. стул.«Он не только взаимодействует с частями генома, чтобы управлять экспрессией генов, но также может способствовать болезненным процессам, когда компоненты неисправны».
Используя набор технологий молекулярной биологии, команда Солка обнаружила, что два белка, которые находятся в ядерной оболочке, вместе с трансмембранными комплексами, которые они образуют, активно связываются с участками ДНК, запуская экспрессию ключевых генов.. Лучшее понимание этих функций более высокого уровня может помочь в понимании болезней, которые, по-видимому, связаны с дисфункцией компонентов ядерной мембраны, таких как лейкемия, болезни сердца и возрастные нарушения..
Исторически считалось, что основной целью ядерной мембраны является сохранение содержимого ядра физически отделенным от остальной части клетки. Комплексы по крайней мере из тридцати различных белков, называемых нуклеопоринами, образуют шлюзы (поры) в мембране, контролируя то, что входит или выходит. Но, как показывает работа лаборатории Hetzer над нуклеопоринами, эти комплексы ядерных пор (NPC) не только являются воротами в ядро, но и оказывают удивительное регулирующее влияние на ДНК внутри.
«Обнаружение того, что ключевые регуляторные области генома на самом деле расположены в ядерных порах, было очень неожиданным», - говорит Аркаиц Ибарра, научный сотрудник Солка и первый автор статьи. «И что еще более важно, белки ядерных пор имеют решающее значение для функционирования этих геномных участков».
Заинтересовавшись всеми областями ДНК, с которыми потенциально взаимодействуют нуклеопорины, команда обратилась к клеточной линии рака костей человека. Ученые использовали метод молекулярной биологии под названием DamID, чтобы точно определить, где два нуклеопорина, Nup153 и Nup93, вступали в контакт с геномом. Затем они использовали несколько других методов секвенирования, чтобы понять, какие гены были затронуты в этих регионах и как..
Команда Солка обнаружила, что Nup153 и Nup93 взаимодействуют с участками генома, называемыми суперэнхансерами, которые, как известно, помогают определить клеточную идентичность. Поскольку каждая клетка нашего тела имеет одинаковую ДНК, мышечную клетку отличает от клетки печени или нервной клетки то, какие конкретные гены включаются или экспрессируются в этой клетке. В исследовании Солка было обнаружено, что присутствие Nup153 и Nup93 регулирует экспрессию генов, управляемых суперэнхансерами, и эксперименты, которые подавляли любой белок, приводили к аномальной экспрессии генов в этих областях. Дальнейшие эксперименты на клеточной линии рака легкого подтвердили результаты линии рака кости: было обнаружено, что нуклеопорины в NPC взаимодействуют с несколькими участками суперэнхансеров, чтобы управлять экспрессией генов, в то время как эксперименты, которые изменяли белки NPC, приводили к нарушению экспрессии родственных генов, даже несмотря на то, что белки по-прежнему выполняли свою основную роль привратников в клеточной мембране.
«Было невероятно обнаружить, что мы можем воздействовать на белки, не влияя на их роль шлюза, но при этом экспрессия близлежащих генов все равно нарушается», - говорит Ибарра.
Результаты подкрепляют другие исследования, показывающие, что проблемы с ядерной мембраной играют роль в сердечных заболеваниях, лейкемии и прогерии, редком синдроме преждевременного старения.
Люди думали, что ядерная мембрана - это просто защитный барьер, что, возможно, и является причиной ее эволюции. Но есть еще много регуляторных уровней, которые мы не понимаем. И это такая важная область, потому что до сих пор каждый мембранный белок, который был изучен и обнаружен как мутированный или неправильно локализованный, кажется, вызывает заболевание человека», - говорит Хетцер.