Когда Chlamydia trachomatis, бактерия, вызывающая одну из самых распространенных в мире инфекций, передающихся половым путем, заражает человеческую клетку, она захватывает части хозяина, чтобы построить вокруг себя защитный слой.
Внутри этой импровизированной крепости жук растет и размножается, в конце концов вырываясь наружу в поисках новой цели и убивая клетку-хозяина. Хотя ученым уже много лет известно, что Chlamydia защищает себя таким образом, до сих пор им не хватало механизма.
Исследователи из Университета Дьюка и Лаборатории молекулярной биологии MRC в Кембридже, Великобритания, показали, что один белок хламидий, известный как ChlaDUB1, способен манипулировать клетками человека двумя различными способами, по крайней мере один из которых, по-видимому, иметь важное значение для процветания внутри хозяина.
Выводы, опубликованные на этой неделе в журнале Nature Microbiology, могут проложить путь к лечению хламидий меньшим количеством антибиотиков.
В исследовании приняли участие структурные биологи во главе с Дэвидом Командером из Лаборатории молекулярной биологии MRC и эксперты по хламидиям из Университета Дьюка. Сначала Командер и научный сотрудник Джонатан Прунеда, ныне доцент Орегонского университета здоровья и науки, связались с профессором Герцога Рафаэлем Вальдивией, заместителем декана по фундаментальным наукам, чтобы обсудить белок ChlaDUB1, над которым группа Вальдивии работала раньше.
ChlaDUB1 относится к классу белков, генерируемых Chlamydia для нарушения функции клетки-хозяина. Командер, Прунеда и их коллеги обнаружили, что этот белок представляет собой фермент деубиквитиназу, который удаляет убиквитин, небольшой белок, который человеческие клетки присоединяют к другим белкам, чтобы активировать их или указать, что эти белки следует разорвать. Клетки человека используют убиквитин для отправки сигналов, многие из которых важны для воспалительных реакций на такие патогены, как Chlamydia.
Группа Командера определила путем дальнейшего изучения формы фермента ChlaDUB1, что он также может модифицировать белки с помощью ацетилирования, чтобы сбить тревогу, которую человеческие клетки поднимают для борьбы с инфекцией.
«Вместо того, чтобы создавать два белка, один с деубиквитиназной активностью, а другой с ацетилирующей активностью, они объединили их в один и тот же белок», - сказал соавтор Роберт Бастидас, доцент-исследователь, который является частью группы Вальдивии в Duke.
Chlamydia отличается от других бактерий тем, что не может выжить самостоятельно вне клетки человека, объяснил Бастидас. Он сказал, что, вероятно, жук сбросил большую часть своего генома, чтобы лучше выжить внутри клеток-хозяев. Он предполагает, что бактерия экономит место благодаря этому смешанному белку, единственному хламидийному белку, обладающему этими двумя функциями.
Хотя было ясно, что ChlaDUB1 способен выполнять обе функции, Бастидас и его коллеги из Университета Герцога хотели узнать, что фермент делает внутри хозяина во время заражения хламидиями. Исследователи заразили человеческие клетки хламидиями дикого типа, а также мутантными штаммами, содержащими дефектные копии ChlaDUB1.
После того, как Chlamydia построила свою крепость внутри клетки-хозяина, она разрушает аппарат Гольджи клетки-хозяина и маневрирует вокруг себя. Аппарат Гольджи представляет собой клеточный компартмент, который обычно остается близко к ядру клетки и модифицирует белки, добавляя сахара, которые служат багажными метками, указывающими, должны ли белки идти к плазматической мембране или в какой-то другой клеточный компартмент. Непонятно, почему бактерия окружает себя кусочками Гольджи, возможно, чтобы использовать сахара и жиры для собственного роста, но это единственная известная бактерия, которая делает это.
В испытаниях ученых на инфекции хламидии дикого типа, как обычно, нарезали Гольджи. Но при заражении вирусом, несущим мутантный фермент, клетки Гольджи оставались нетронутыми, что позволяет предположить, что активность ChlaDUB1 необходима для этого аспекта хламидийной инфекции.
Бастидас также предполагает, что способность ChlaDUB1 удалять убиквитин из белков хозяина защищает хламидии от воспалительной реакции хозяина.
Далее исследователи хотят найти лекарство, которое будет специально нарушать функцию ChlaDUB1, тем самым замедляя способность бактерий бороться с атакой иммунной системы хозяина. «Если мы разработаем эти ингибиторы и они будут достаточно специфичными, нам не придется использовать антибиотики» или, по крайней мере, использовать их меньше, - сказал Бастидас.
В мире, где использование антибиотиков может привести к устойчивости к антибиотикам или к нарушению деликатного микробиома влагалища и мочевыводящих путей, где предпочитает обитать хламидия, Бастидас говорит, что более адаптированная терапия может оказаться лучшим инструментом для борьбы инфекция.