В борьбе с болезнями многие виды оружия в медицинском арсенале были украдены у самих бактерий. Используя технологию редактирования генов CRISPR-Cas9, исследователи обнаружили еще больше потенциальных сокровищ, скрытых в молчащих генах.
Новое исследование, проведенное учеными из Университета Иллинойса и их коллегами из Агентства по науке, технологиям и исследованиям в Сингапуре, использовало технологию CRISPR для включения невыраженных или «молчащих» кластеров генов у Streptomyces, распространенного класса бактерии, которые естественным образом производят многие соединения, которые уже использовались в качестве антибиотиков, противораковых средств и других лекарств. Исследование, проведенное под руководством профессора химической и биомолекулярной инженерии Хуйминь Чжао, было опубликовано в журнале Nature Chemical Biology.
«В прошлом исследователи просто проверяли натуральные продукты, которые бактерии производили в лаборатории, для поиска новых лекарств», - сказал Чжао. «Но как только были секвенированы целые бактериальные геномы, мы поняли, что обнаружили лишь небольшую часть природных продуктов, закодированных в геноме.
Подавляющее большинство кластеров биосинтетических генов не экспрессируются в лабораторных условиях или экспрессируются на очень низком уровне. Вот почему мы называем их молчаливыми. Есть много новых лекарств и новых знаний, которые ждут своего открытия от эти безмолвные генные кластеры. Это поистине спрятанные сокровища».
Чтобы найти неизведанные геномные сокровища, исследователи сначала использовали вычислительные инструменты для выявления кластеров молчащих биосинтетических генов - небольших групп генов, участвующих в производстве химических продуктов. Затем они использовали технологию CRISPR, чтобы вставить сильную промоторную последовательность перед каждым геном, который они хотели активировать, побуждая клетку производить естественные продукты, которые кодируются кластерами генов.
«Это менее изученное направление технологии CRISPR. Большинство исследований, связанных с CRISPR, сосредоточено на биомедицинских применениях, таких как лечение генетических заболеваний, но мы используем его для разработки лекарств», - сказал Чжао. Его лаборатория первой адаптировала систему CRISPR для Streptomyces. «Раньше было очень сложно включить или выключить конкретный ген у видов Streptomyces. Теперь с помощью CRISPR мы можем с высокой эффективностью воздействовать практически на любой ген».
Команде удалось активировать ряд молчащих кластеров биосинтетических генов. Чтобы найти потенциальных лекарств, каждый продукт необходимо выделить и изучить, чтобы определить, что он делает. В качестве демонстрации исследователи выделили и определили структуру одного из новых соединений, полученных из молчаливого биосинтетического кластера генов, и обнаружили, что оно имеет фундаментально отличную структуру от других препаратов, полученных из Streptomyces, - потенциальный необработанный алмаз.
Чжао сказал, что такие новые соединения могут привести к новым классам лекарств, которые избегают устойчивости к антибиотикам или борются с раком под другим углом.
Устойчивость к противомикробным препаратам является глобальной проблемой. Мы хотим найти новые способы действия, новые свойства, чтобы мы могли открывать новые способы борьбы с раком или патогенами. Мы хотим определить новые химические каркасы, ведущие к новым лекарствам, а не чем изменение существующих видов наркотиков», - сказал он.