Из многих чудес иммунной системы человека процессинг антигенов белками класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC-I) является одним из самых ошеломляющих. Как именно эти белки выполняют свои важные функции, до конца не изучено. Однако теперь исследователи из Калифорнийского университета в Санта-Круз проработали детали ключевых молекулярных взаимодействий, связанных с отбором и процессингом антигенов белками MHC-I.
Новые результаты, опубликованные 3 декабря в Proceedings of the National Academy of Sciences, помогают объяснить некоторые загадочные различия между белками MHC-I, что имеет значение для понимания аутоиммунных заболеваний и иммунных реакций на инфекции и рак. Результаты также предлагают способы, которыми белки MHC-I можно манипулировать в лаборатории для использования в диагностических и терапевтических целях.
«Наше открытие этих фундаментальных механизмов позволяет нам разрабатывать технологии с огромным потенциалом для диагностических и терапевтических целей», - сказал Николаос Сгуракис, доцент кафедры химии и биохимии Калифорнийского университета в Санта-Круз и автор статьи.
Роль белков MHC-I состоит в том, чтобы каждая клетка в организме могла отображать на своей поверхности фрагменты всех белков, производимых этой клеткой, обычно около 10 000 различных белков. Белковые фрагменты, представленные белками MHC-I на клеточной поверхности, сканируются специализированными иммунными клетками, называемыми цитотоксическими Т-клетками, которые могут распознавать чужеродные белки инфекции или мутировавшие белки опухоли и запускать иммунный ответ.
«У клетки есть эта система штрих-кодирования, поэтому она может показать иммунной системе, что происходит внутри, а Т-клетки постоянно наблюдают за поверхностью клеток, чтобы вынюхивать штрих-коды аберрантных белков», - объяснил Сгуракис.
Сгуракис и его команда, работая в тесном сотрудничестве с группой соавтора Эрика Проко из Университета Иллинойса, сосредоточились на процессе «загрузки антигеном» - том, как белковые штрих-коды отбираются и связываются с белками MHC-I, чтобы они могут отображаться на поверхности клетки. Молекулярные «шапероны» играют важную роль в загрузке антигена и помогают определить, какие белковые фрагменты будут отображаться. В новой статье показано, как взаимодействие между белками MHC-I и шаперонами формирует репертуар отображаемых антигенов.
Существуют тысячи различных вариантов белков MHC-I человека, продуцируемых различными «аллелями» генов MHC-I. Чрезвычайная изменчивость белков MHC-I объясняет большую часть индивидуальных вариаций иммунных реакций, включая различия в восприимчивости к аутоиммунным заболеваниям, инфекциям и раку. У каждого человека есть шесть основных аллелей MHC-I (три унаследованы от мамы и три от папы), и каждый аллель может отображать уникальное подмножество всех возможных штрих-кодов.
«Наши шесть белков MHC-I отбирают часть всех возможных штрих-кодов, генерируемых в наших клетках. Те, которые они выбирают, становятся репертуаром отображаемых антигенов, который индивидуален для каждого человека», - сказал Сгуракис..
Команда Сгуракиса изучила четыре различных аллеля MHC-I, изучив их взаимодействие с молекулярными шаперонами и антигенами. Одна из функций шаперонов состоит в том, чтобы помочь белкам MHC-I сворачиваться в их активные формы и стабилизировать их, чтобы предотвратить неправильное сворачивание и агрегацию. Но только некоторые аллели MHC-I зависят от шаперонов для загрузки антигена. Новые результаты объясняют, почему это так, и раскрывают важные детали процесса отбора антигена.
Ключом к пониманию этих взаимодействий было использование методов ядерного магнитного резонанса (ЯМР) для выявления динамических структурных изменений в белках MHC-I. «У нас были статические кристаллические структуры белков MHC, но мы не могли понять, почему некоторые из них зависят от шаперона, а другие нет», - сказал Сгуракис.«Оказывается, это вопрос динамики белков».
Исследователи обнаружили, что если трехмерная структура молекулы MHC-I является жесткой, шапероны не участвуют в загрузке антигеном. Однако, если он обладает гибкостью в бороздке для связывания пептидов, шаперон будет взаимодействовать с ним и помогать в процессе загрузки антигена. Шаперон может выбрасывать антигены с низким сродством к связывающей бороздке, гарантируя, что белок MHC-I связывает только антигены с высоким сродством, которые могут быть представлены на поверхности клетки в правильной конформации для активации Т-клеточного ответа.
Гибкая канавка может позволить молекуле MHC-I вмещать более широкий спектр антигенов, сказал Сгуракис. «Иммунная система должна покрывать все эти возможные штрих-коды ограниченным числом аллелей MHC-I. Один из способов сделать это - сделать связывающую бороздку различной формы, но за эту гибкость приходится платить. Вам нужен механизм. для стабилизации этих более гибких белков - отсюда и шапероны», - сказал он.
Сгуракис сказал, что его лаборатория теперь может использовать шапероны в высокопроизводительной процедуре для создания библиотек белковых комплексов MHC-I со штрих-кодом, включающих сотни различных пептидов, для использования при скрининге Т-клеток у пациентов и определении их антигенной специфичности. Эта процедура имеет потенциальное применение в иммунотерапии рака и других заболеваний. Сгуракис сказал, что его команда активно изучает это направление для развития иммунотерапии рака в сотрудничестве с клиническими исследователями из Детской больницы Филадельфии.