Команда исследователей решила 20-летнюю загадку того, как происходит решающий этап в биосинтезе антибиотиков «последней надежды».
В двух недавно опубликованных статьях исследователи под руководством Макса Крайла, адъюнкт-профессора Института биомедицинских открытий Монаша, открыли путь к потенциальному изменению дизайна антибиотиков путем изменения задействованной сборки пептидов. Эта работа связана с общим ферментативным механизмом, который имеет большой потенциал для производства очень сложных биоактивных молекул.
В исследовании, опубликованном сегодня в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), группа исследователей Monash BDI впервые структурно охарактеризовала домен, образующий пептидную связь, в ферменте «Ebony». Черное дерево, связанное с механизмами, производящими пептидные антибиотики в бактериях, играет центральную роль в регуляции нейротрансмиттеров дофамина и гистамина у дрозофилы. Удаление Ebony влияет на внешнюю пигментацию, но также было обнаружено, что изменяются важные функции, такие как зрение и циркадианная регуляция.
Ожидается, что исследование вызовет широкий интерес в научном сообществе со стороны ученых, изучающих структуру и функцию белков, биоинженеров и исследователей, интересующихся механизмами регуляции нейротрансмиттеров.
«Черное дерево является редким примером нерибосомной пептидной синтетазы (NRPS) высшего эукариота», - сказал доцент Крайл, который также является членом EMBL Australia и Центра передового опыта ARC в области передовой молекулярной визуализации..
«Мы показали, что он содержит новые типы доменов конденсации для NRPS, и впервые объяснили структуру, функцию и взаимосвязь этого фермента», - сказал он..
"Черное дерево помогает сдерживать активность потенциальных нейротрансмиттеров, очень быстро инактивируя их, когда это необходимо, а также способно вести себя по-разному с различными нейротрансмиттерами в зависимости от ткани."
Хотя этот домен, по-видимому, ограничен Drosophila, примеры ферментов, связанных с Ebony, были идентифицированы у растений и позвоночных, сказал он.
«Помимо интереса к нейронной передаче сигналов, эта система может быть использована как интересный пример использования эукариотического фермента в бактериальной системе для создания новых биологически активных соединений».
Скорость, с которой работает этот процесс, примерно в 60 000 раз выше, чем у бактерий в дополнительном исследовании доменов конденсации на основе пептидов, где специфичность важнее скорости.
Команда опубликовала свои выводы о биосинтезе гликопептидных антибиотиков ванкомицина и антибиотиков типа тейкопланина в журнале Chemical Science в конце прошлого года.
Он стремился примирить две противоречивые гипотезы о процессе, которые ранее были созданы на основе разных подходов - in vitro и in vivo.
«Эти пептидные антибиотики используются в клинической практике, поэтому важно понимать, как они производятся», - сказал доцент Крайл.
«Это необходимое условие для перестройки биосинтетического механизма для создания новых», - сказал он.
Команда адъюнкт-профессора Крайла сотрудничала с немецкими учеными, которые сосредоточились на подходах in vivo, и обнаружили, что различные используемые подходы рассматривали биосинтетический механизм, работающий с разной скоростью и, следовательно, влияющий на результаты каждого эксперимента.
«Эти результаты показывают, насколько важным является время сборки пептидов для эффективного производства этих антибиотиков, и устанавливают руководящие принципы для реорганизации усилий по производству новых эффективных антибиотиков», - сказал он..
"Это очень важно, учитывая рост устойчивости к антибиотикам, которая в настоящее время признана серьезной проблемой."
Эти два исследования улучшили наше понимание того, как ферментативный механизм, который производит многие важные биоактивные пептиды, обеспечивает исключительную селективность, естественно присущую таким сборочным линиям.
Что еще более важно, он показывает, как такие механизмы могут быть эффективно переработаны для производства новых, более эффективных соединений. На этом оборудовании производятся многие важные клинические антибиотики. В связи с тем, что угроза устойчивости к противомикробным препаратам становится все более серьезной, как никогда остро ощущалась необходимость изменять эти биосинтетические процессы для создания новых высокоактивных соединений для борьбы с инфекцией. Эти два исследования представляют собой важные шаги на пути к этой цели.