Новое исследование важнейшего белка у плодовых мушек дает четкую модель фундаментального вопроса биологии, который важен, в частности, для разработки лекарств: что влияет на один и тот же белок, чтобы координировать жизненно важный молекулярный процесс на одной хромосоме, но полностью другой на другой хромосоме?
Новое исследование касается недавно открытого белка CLAMP. Ранее ученые из Университета Брауна определили CLAMP как стержень в процессе, посредством которого клетки самцов дважды экспрессируют свою единственную Х-хромосому для достижения генетического паритета с самками, процесс, необходимый для существования и выживания самцов. Теперь, в исследовании, опубликованном в журнале Genes and Development, исследователи определили другую роль CLAMP, которая одинаково важна как для мужчин, так и для женщин: белок отвечает за координацию процесса, посредством которого ДНК во вновь реплицирующихся клетках эмбриона становится должным образом заведенным и структурированным.
«Это действительно интересно, потому что теперь у нас есть две отдельные хромосомы, на которых CLAMP выполняет жизненно важную работу», - сказала старший автор Эрика Ларшан. «Это настраивает нас на стратегию сравнения и противопоставления, где мы можем понять, как один белок может функционировать по-разному в зависимости от контекста».
Это важно, добавила соавтор Лейла Ридер, исследователь с докторской степенью в Брауне, потому что для того, чтобы клинические вмешательства, нацеленные на ключевые белки, приносили больше пользы, чем вреда, они должны быть адаптированы к конкретному контексту. Может возникнуть соблазн заблокировать или усилить ген или белок для лечения болезни, но, не ограничивая вмешательство одним этим процессом, это может нарушить совершенно здоровые действия того же гена или белка в несвязанном процессе. Это может привести к потенциально разрушительным побочным эффектам.
«Один из самых больших опасений по поводу использования генетики у людей заключается в том, что это может привести к нежелательным эффектам», - сказал Ридер. «Когда вы манипулируете геном, вы не знаете, будет ли он иметь один эффект или много эффектов. Мы не понимаем всех ролей, которые будет иметь эта одна манипуляция».
Подтверждение второй жизненно важной роли CLAMP, по словам Ридер и Ларшан, представляет собой прекрасный пример белка, который необходим двумя совершенно разными способами в удобной исследовательской модели плодовой мушки.
CLAMP становится ГАГА
CLAMP связывается с ДНК по всему геному мухи, но начинает последовательное действие, когда находит длинную серию повторов нуклеотидов GA. В новом исследовании ученые обнаружили длинные повторы GA и CLAMP на хромосоме 2L в «гистоновом локусе», где кластер генов производит белки, вокруг которых закручивается ДНК, чтобы поместиться внутри ядра. Во многих организмах, в том числе и в человеческом, клетки собирают тот же набор белков, вокруг которого они оборачивают свою ДНК. Приблизительно ярд ДНК присутствует в каждой микроскопической клетке, поэтому очень важно, чтобы она была плотно упакована, но все еще доступна для регуляции непосредственно в только что оплодотворенной яйцеклетке..
В ходе серии экспериментов группа из Брауна, Университета Северной Каролины и Массачусетской больницы общего профиля обнаружила, что у плодовых мушек CLAMP - это белок, который запускает процесс регуляции генов, производящих гистоны, задействуя другие известные регуляторы.. Они обнаружили, что это один из самых первых белков на месте локуса гистонов в только что оплодотворенной яйцеклетке, и он открывает локус гистонов для экспрессии клеткой. Эксперименты, в которых команда вмешивалась в работу CLAMP, практически всегда приводили к тому, что летучие яйца не вылуплялись.
Фольгирование ЗАЖИМА оказалось настолько смертоносным, что изучение его функции вообще потребовало экспериментальной уловки, которая позволила бы ученым манипулировать ЗАЖИМОМ, сохраняя при этом жизнь мух. Чтобы понять, например, как CLAMP заманивает другие родственные гистонам белки в локус гистонов, команда Брауна работала с сотрудниками из Университета Северной Каролины, включая соведущего автора Кейтлин Корески, для создания имитаторов CLAMP, которые не мешали бы естественное связывание ДНК CLAMP, но все еще может привлекать другие ключевые регуляторные белки, которые контролируют регуляцию генов гистонов.
Один и тот же белок, разные функции
Новое понимание Ларшаном и Ридером функции CLAMP в локусе гистонов теперь соответствует их пониманию его функции на Х-хромосоме. Но они сказали, что еще не знают точно, чем отличается контекст этих двух хромосом, так что CLAMP с одинаковой молекулярной анатомией и связанными с одними и теми же повторами GA удается рекрутировать две совершенно разные группы белков для выполнения отдельной экспрессии генов. задачи.
Это следующий шаг в их исследовании.
«Это задает парадигму будущего», - сказал Ларшан. «Случаев очень мало - это то, чему я всегда удивляюсь, когда читаю литературу, - когда существуют такие специфические роли в разных сайтах для одного белка. Это действительно сильная модель».