Новое исследование предполагает, что новый класс сконструированных белков может противодействовать инфекциям, вызываемым Staphylococcus aureus - видом бактерий, считающимся одной из самых серьезных глобальных угроз для здоровья.
Опубликованное 16 января в журнале Science Translational Medicine исследование является результатом пятилетнего исследовательского партнерства между учеными Медицинской школы Нью-Йоркского университета и компанией Janssen Research & Development, LLC (Janssen).
«Насколько нам известно, это первое сообщение, показывающее, что белки, называемые центиринами, могут эффективно блокировать эффекты тяжелого S.aureus у мышей и в экспериментах с клетками человека», - говорит ведущий автор исследования Виктор Торрес, доктор философии, доцент кафедры микробиологии в NYU Langone He alth.
Доклиническое исследование показало, что избранная группа центиринов вмешивалась в действие пяти токсинов, от которых S. aureus зависит в том, что касается выхода из иммунной системы человека и вторжения в ткани. Лишая бактерии возможности размножаться, не разрушая ее, новый подход может помочь решить проблему устойчивости к антибиотикам - проблему, при которой лечение уничтожает одни штаммы бактерий только для того, чтобы со временем освободить место для других, менее уязвимых к доступным антибиотикам.
Почти треть населения являются носителями золотистого стафилококка, как правило, без симптомов. Но для людей с ослабленной иммунной системой инфекция S. aureus может привести к опасным для жизни инфекциям легких, сердца, костей или кровотока, говорит Торрес. S. aureus уже давно представляет угрозу для больниц. Штаммы, ставшие устойчивыми ко многим антибиотикам (включая метициллин), называются устойчивыми к метициллину S. aureus (MRSA), что ежегодно приводит к 11 000 смертей в Соединенных Штатах.
«MRSA остается серьезной угрозой, потому что многие поколения попыток лечения и вакцин не смогли справиться с ним», - говорит Торрес. «Наше исследование является ответом на острую потребность в новом мышлении в отношении антистафилококковой терапии».
Дорога к новому классу лечения
Исследователи (в том числе нынешний преподаватель NYU Langone Шохей Койде, доктор философии) в 1998 году открыли класс белков, происходящих из белковых субъединиц (доменов) фибронектина типа III (FN3), которые первоначально назывались монотелами и изучались на предмет их анти- раковый потенциал. Centyrins, «каркасы» FN3, оптимизированные для фармацевтических разработок, впоследствии использовались компанией Janssen для открытия версий антитоксина.
Торрес и другие специалисты в этой области потратили годы на изучение того, что С.aureus процветает, выделяя токсины, один из которых, лейкоцидин AB, был идентифицирован его лабораторией. Такие токсины проделывают дыры в иммунных клетках, разрушая их до того, как они успевают уничтожить бактерии. Они также проникают в эритроциты, которые наполняют бактерии питательными веществами, когда они умирают и взрываются.
Опираясь на эту работу, авторы настоящего исследования использовали метод молекулярной биологии, чтобы внести изменения в один родительский центирин, создав триллион слегка отличающихся центиринов - и почти все сразу благодаря автоматизации. Из этой обширной «библиотеки» тщательный скрининг выявил 209 центиринов, которые связывались с кусочками одного из пяти основных лейкотоксинов S. aureus. Нынешняя исследовательская группа в экспериментах с клетками человека показала, что те, которые связаны сильнее всего, предотвращают прикрепление токсинов к клеткам и их разрушение, в которые они в противном случае проникли бы.
Исследовательская группа дала мышам токсичную дозу токсина LukED S. aureus. Те, кому также заранее дали дозу центирина родительского каркаса (не предназначенного для связывания с этим токсином), умерли. Однако те, кто получил центирин под названием SM1S26, выбранный за его способность вмешиваться в действие токсина LukED S. aureus, выжили. Даже в экспериментах, в которых мыши получали антитоксин центирин через четыре часа после заражения живым S. aureus (сценарий, более близкий к клинической реальности), выжило 50 процентов инфицированных животных по сравнению с ни одним в контрольной группе инфицированных мышей..
Двигаясь вперед, совместная исследовательская группа также разрабатывает биопрепараты, сочетающие центирины с антистафилококковыми моноклональными антителами (mAB) в новом классе белков, называемых MABtyrins, которые могут быть более эффективными для нейтрализации S. aureus.
"Одним из самых захватывающих аспектов этой работы является то, что ученые могут выбрать свой возбудитель, а затем легко создать обширную, экономически эффективную библиотеку центиринов, способных вмешиваться в текущий процесс болезни", говорит Торрес. «Это больше, чем одно экспериментальное лечение."
Наряду с Торресом исследованием руководил соавтор Энтони Саймон Линч, доктор философии, старший научный директор Janssen Research & Development, LLC. Первыми авторами статьи были Рита Чан, Эйдан О'Мэлли и Уильям Сауз, доктор философии, с кафедры микробиологии Медицинской школы Нью-Йоркского университета, и Питер Бакли, доктор философии, из Janssen. Авторами исследования были Фрэнсис Алонзо 3-й, доктор философии, и Кристина Богуславски из Нью-Йоркского университета; и Анджела Пейн, Джеффри Фернандес, Уильям Строл, доктор философии, и Брайан Уитакер из Janssen.