Копание в темноте иногда может привести к интересным результатам: в кислых водах заброшенной угольной шахты в Кентукки (США) исследователи обнаружили десять ранее неизвестных микробных природных продуктов из штамма Streptomyces. Теперь они представили эти соединения в журнале Angewandte Chemie. Четыре молекулы содержат циклопентеноновое кольцо, редко встречающееся в этом классе веществ.
Группа под руководством Халеда А. Шаабана и Джона С. Торсона из Центра фармацевтических исследований и инноваций Университета Кентукки (Великобритания) (Лексингтон, США) является частью более широкой новой инициативы, направленной на добычу полезных ископаемых. связанные среды в Аппалачах, Кентукки. Цель состоит в том, чтобы найти новые организмы, производящие ранее неизвестные метаболиты, которые могут стать потенциальными исходными материалами для фармацевтических разработок.
Команда обнаружила ранее неизвестные метаболиты штамма Streptomyces в заброшенной подземной угольной шахте Рок-Крик в округе МакКрири. Эти соединения принадлежат к семейству ансамицинов, соединений, содержащих ароматическую кольцевую систему, соединенную длинной алифатической цепью. Гелданамицины (Gdm) представляют собой подмножество ансамицинов, ароматическое кольцо которых состоит из хинонной группы, шестичленного кольца углерода с двумя двойными связями и двух атомов кислорода, соединенных двойными связями. Gdm ингибирует белок теплового шока 90 (Hsp 90), белок, важный для выживания клеток. Различные аналоги Gdm используются в клинической практике в качестве противоопухолевых препаратов.
Характеристика новых соединений показала, что шесть из них являются ранее неизвестными вариантами гелданамицина. Четыре других представляют собой новый тип ансамицина: вместо ароматического кольца у них есть циклопентеноновая группа, кольцо из пяти атомов углерода с двойной связью и один атом кислорода, связанный двойной связью. Эти новые соединения были названы Маккреарамицинами в честь страны их происхождения.
Исследователи предполагают, что Gdms могут быть предшественниками McCrearamycins. Эксперименты с Gdms и модельными веществами показали, что хиноновая группа может быть легко превращена в циклопентенон путем перегруппировки бензиловой кислоты. Это может стать новым синтетическим путем для производства производных циклопентенона.
Наряду с тремя известными производными Gdm, новые соединения были протестированы на их способность ингибировать Hsp 90 и исследовать их цитотоксичность против линии раковых клеток. Не во всех случаях они коррелировали. Ясно, что небольшие структурные вариации могут приводить к различиям в поглощении клетками и/или различным механизмам цитотоксичности. Это заслуживает дальнейшего изучения при разработке новых фармацевтических препаратов.
В сотрудничестве с С. Рэндалом Воссом и британским Центром генетических запасов амбистомы исследователи также подтвердили новый тест на активность Hsp 90. Мексиканский аксолотль (Ambystoma mexicanum) способен регенерировать поврежденные конечности. Hsp 90 играет важную роль в этом процессе. В присутствии массивных доз Gdm ампутированные хвосты эмбрионов аксолотлей не могли регенерировать. Высокие дозы также вызывали аномалии развития. Таким образом, Gdm полезен для изучения роли Hsp 90 в процессах регенерации, а тест полезен при поиске модуляторов Hsp 90.