Некоторые клетки просто не получают того уважения, которого они заслуживают. На самом деле, большинство клеток этого не делают. Более 99 процентов бесчисленных клеток на нашей планете существуют в состоянии покоя. Возьмите горсть почвы: в ней тысячи микроорганизмов, почти каждый из которых не будет расти, если вы поместите ее в чашку для культивирования. Эти клетки метаболически активны - да, живы - но они не делятся. И они останутся в репродуктивном «спокойном» состоянии, если только их не стимулируют в определенных условиях, чтобы они снова вошли в клеточный цикл и снова подготовились к делению.
Некоторые из наших самых важных клеток на самом деле находятся в состоянии покоя, включая стволовые клетки, клетки адаптивной иммунной системы и ооциты - яйцеклетки, которые женщины могут носить десятилетиями, прежде чем активируются в результате оплодотворения.
Делящиеся клетки, хотя они и составляют крошечное меньшинство в общей картине природы, привлекают к себе большую часть нашего внимания, и по причинам, которые нетрудно понять. Клетки, которые готовятся к делению, - это те, которые несут всю жизнь на планете вперед, в следующее поколение. А когда репликация выходит из-под контроля, как при раке человека, эта основная функция поддержания жизни превращается в оружие, угрожающее самому выживанию.
Сегодня в журнале Science группа биологов во главе с Робертом А. Мартиенссеном, профессором Лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL) и исследователем HHMI-GBMI, представляет доказательства, подтверждающие теорию, которая рассматривает в глубокой перспективе борьбу внутри всех клеток между механизмами, которые побуждают их реплицировать свою ДНК, и теми, которые позволяют им транскрибировать свою ДНК в РНК.«Это неотъемлемый выбор, которым нужно управлять, и он объясняет большую часть того, что делает наш клеточный механизм в любой момент времени», - говорит Мартиенссен.
Доказательства, представленные командой Мартиенсена сегодня, являются результатом того, что для разнообразия они обратили внимание на это многочисленное молчаливое клеточное большинство - клетки в состоянии покоя. Постдокторский исследователь Бенджамин Рош провел эксперименты, впервые продемонстрировавшие, что большинство клеток не могут выжить в состоянии покоя, если эпигенетический механизм, называемый РНК-интерференцией (РНКи), не запущен и не работает. РНК-интерференция и другие эпигенетические процессы вызывают изменения в том, где и когда экспрессируются определенные гены, без изменения их генетического кода.
Используя клетки простых делящихся дрожжей (S. pombe) в качестве модели, команда обнаружила, что мутанты, лишенные РНК-интерференции, не могут входить, поддерживать или выходить из состояния покоя. Дрожжи без РНК-интерференции могли бы выжить, только если бы они находились в процессе деления.
Это предполагает, что в самом покое есть что-то, что требует присутствия РНК-интерференции, если эукариотическая клетка должна остаться в живых. Имеет смысл спросить, что происходит в покоящихся клетках, в которых функционирует РНКи. Эти взаимосвязанные вопросы привели к следующим объяснениям в ходе исследований в лаборатории Мартиенсена под руководством доктора Роша в течение пяти лет в сотрудничестве с доктором Бенуа Арканджиоли из Института Пастера в Париже.
Когда клетка выходит из клеточного цикла, выходя из репродуктивного состояния, ее необходимо перепрограммировать, чтобы войти в состояние покоя. Это перепрограммирование частично осуществляется с помощью РНК-интерференции, которая заставляет гены замолчать, заставляя вездесущий фермент, называемый РНК-полимеразой, физически отсоединиться от двойной спирали, к которой он присоединился в какой-то более ранний момент, чтобы перевести ДНК генома в РНК-сообщения. которые кодируют белки.
РНК-полимераза существует в нескольких формах. В циклических клетках высвобождение РНК-полимеразы II также стимулирует клетки к образованию сильно сжатых областей, называемых гетерохроматином, обычно вблизи центромеры в центральной части хромосом. RNAi является частью более сложного эпигенетического механизма у высших организмов, который заглушает гетерохроматин после его установления. В клетках, в которых РНК-интерференция отсутствует или отключена, гетерохроматин, в норме молчащий, активируется.
На это указывали Мартиенссен и его коллеги в 2002 году в исследовании эпигенетики, названном журналом Science «Прорывом года». Новое исследование показывает, что клетки, лишенные РНК-интерференции, не могут войти в состояние покоя или оставаться в состоянии покоя именно потому, что гетерохроматиновые области выходят из-под контроля и в конечном итоге убивают клетку. Теперь команда помещает это наблюдение в контекст, который значительно расширяет его значение.
«Благодаря генетическому анализу мы обнаружили, что РНК-интерференция не только взаимодействует с РНК-полимеразой II при формировании и регуляции гетерохроматина», - говорит Мартиенссен. «Мы также обнаружили, что в покоящихся клетках индуцированное РНКи высвобождение РНК-полимеразы I, другого фермента, активного во время транскрипции, позволяет покоящимся клеткам поддерживать свое состояние покоя."
Ключевым здесь является высвобождение РНК-полимеразы I именно из областей генетического материала, занятых рДНК. рДНК - это генетический материал, кодирующий РНК, из которой состоят рибосомы - белковые фабрики, присутствующие во всех клетках. рДНК, как и ДНК, кодирующая гетерохроматин, очень повторяющаяся и встречается во многих копиях в геноме. Действие РНК-интерференции высвобождает РНК-полимеразу I из участков рДНК, тем самым предотвращая избыточное накопление гетерохроматина во время поддержания покоя.
Это исследование может объяснить ключевую роль, которую РНКи играет в стволовых клетках, которые находятся в состоянии покоя большую часть своей жизни, а также в раке, который, в конце концов, является стимуляцией клеток, которые обычно находятся в состоянии покоя, чтобы начать деление и размножение. Интересно, что этот переход часто сопровождается мутациями в РНК-интерференции», - говорит Мартиенссен.