Ученые из Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда в Кембридже, штат Массачусетс, определили новые мутации в бактериях, которые способствуют развитию устойчивости к антибиотикам высокого уровня.
Выводы, опубликованные в eLife, дополняют наше понимание того, как развивается устойчивость к антибиотикам, что, по мнению команды, имеет решающее значение для поддержания эффективности как существующих, так и будущих лекарств.
Появление устойчивых к антибиотикам бактерий представляет собой сложную задачу для клиницистов, поскольку некоторые инфекции уже устойчивы почти ко всем доступным лекарствам. Согласно отчету Центров по контролю и профилактике заболеваний за 2013 год, такие инфекции ежегодно убивают не менее 23 000 человек только в Соединенных Штатах.
Дебора Хунг, старший автор текущего исследования и член Центрального института и содиректор программы инфекционных заболеваний и микробиома в Институте Броуда, говорит: «Некоторые виды бактерий, включая микобактерии, развивают лекарственную устойчивость в результате результат мутаций в их генах. Мы хотели по-новому взглянуть на молекулярные процессы, которые способствуют устойчивости у этих видов, изучив взаимосвязь между концентрацией антибиотиков, их убивающим действием на бактерии и появлением устойчивых к лекарствам мутантов».
Для этого Хунг и ее команда вырастили сотни культур вида Mycobacterium smegmatis (M. smegmatis), двоюродного брата бактерии, вызывающей туберкулез. Они подвергли бактерии воздействию низких концентраций антибиотиков, при этом эффект уничтожения микробов был относительно медленным. Это позволило команде следить за уничтожением чувствительных бактерий, одновременно изолируя отдельные лунки, в которых развились мутанты.
«Мы обнаружили рост лекарственно-устойчивых мутантов в части наших культур», - говорит первый автор Джеймс Гомес. «Каждый человек несет одиночные мутации в различных компонентах рибосомы, сложной молекулярной машины, отвечающей за построение белков в клетках».
Команда обнаружила, что эти новые рибосомные мутации придали бактериям устойчивость к нескольким различным классам антибиотиков, которые даже не нацелены на рибосомы и к которым мутанты никогда не подвергались. Они также повысили устойчивость к двум неантибиотическим стрессам: тепловому шоку и мембранному стрессу.
Гомез объясняет: «Мы увидели, что бактериям приходится платить приспособляемость, поскольку мутации снижали скорость их роста. Однако перепрограммирование, которое происходило внутри клеток в ответ на мутации, делало бактерии намного менее чувствительными как к и неантибиотические стрессы. Это говорит о том, что у таких видов, как M. smegmatis, эти типы мутаций могут улучшать приспособленность к среде с несколькими лекарственными препаратами и служить ступеньками на пути к развитию высокой лекарственной устойчивости, несмотря на затраты, которые мутации оказывают на рост».
Теперь команда хочет изучить это явление на различных видах бактерий, включая Mycobacterium tuberculosis, путем сочетания экспериментальных биологических подходов с тщательным изучением информации о последовательности генома. Более полное понимание того, как возникает множественная лекарственная устойчивость, может помочь в разработке или оптимизации новых лекарств для лечения бактериальных инфекций.