Хранители человеческого генома, работающие над предотвращением экспрессии генов, потенциально вызывающих болезни, могут быть не так эффективны в своей работе, как считалось ранее, согласно новому исследованию Университета Аризоны.
Хромосомы человека состоят из ДНК, около половины которой включает в себя остатки древних вирусов, называемых транспозонами. Также известные как «прыгающие гены», транспозоны могут атаковать другие части генома и вызывать мутации и повреждения, если они когда-либо высвободятся для экспрессии.
«Чтобы транспозоны не нарушали функционирование наших генов, клетки создают структуру, называемую гетерохроматином», - сказал Кит Мэггерт, доцент кафедры клеточной и молекулярной медицины и член UA Cancer Center.
Гетерохроматин, страж, который, по сути, сковывает опасные транспозоны в компактном клубке нитей ДНК, предотвращает копирование или экспрессию транспозонов. Но исследователи все еще работают над тем, чтобы понять основы гетерохроматина, и многое из того, что думают, основано на предположениях, сказал Мэггерт.
Одно из предположений заключалось в том, что когда гетерохроматин формируется на транспозоне, он становится стабильным, запертым навсегда. Но исследования, проведенные Мэггертом и его командой, показывают, что даже на раннем этапе некоторые клетки не могут заглушить транспозоны, и даже заглушенные не могут быть полностью тихими.
«Люди думали, что гетерохроматин хорошо справляется со своей задачей», - сказал Мэггерт, ведущий автор статьи, опубликованной сегодня в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences. «Но гетерохроматин совершает ошибки, поэтому время от времени он проскальзывает, постоянно вспыхивая и выключаясь. Каждый раз, когда он роняет шарик, мы подвергаемся риску, а определенные условия окружающей среды могут привести к повышенной нестабильности."
Это текущая гипотеза Мэггерта о том, что транспозоны могут наносить ущерб, поскольку гетерохроматин мерцает и выключается и становится нестабильным, допуская ошибки в транскрипции ДНК и, в конечном итоге, возникновение таких заболеваний, как рак. Мэггерт подчеркнул, что для подтверждения этой связи необходимы дополнительные исследования.
До сих пор исследования позволяли оценить экспрессию генов только в конце жизни плодовой мушки, но новые методы ученых позволили наблюдать за активностью гетерохроматина на протяжении всего клеточного развития.
«Мы разработали систему для отслеживания истории глушения (мерцания) на протяжении всей жизни организма», - сказал Мэггерт. «Представьте себе игру в пинбол. Раньше мы могли только видеть, попал ли мяч наконец в лунку, но мы не могли видеть все самое интересное - мяч отскакивал от странных бамперов, по какой траектории он шел, что он делал до этого. достижение этого конечного состояния. Включение и выключение мерцания было полной загадкой, которую никто не ожидал."
Команде потребовались годы, чтобы создать эксперимент, который состоял из комбинации биологических наблюдений за дрозофилами, новой математической модели и генов, заимствованных у дрожжей, медуз и кораллов. На это ушло четыре года, но всего 24 часа, чтобы получить результаты, которые имеют значение для функционирования человеческого гетерохроматина.
"Это был захватывающий день, но в то же время было очень страшно прийти и посмотреть на результаты", - сказал Мэггерт.
Мало того, что его команда узнала, что гетерохроматин удивительно нестабилен, но «очень необычная вещь о гетерохроматине заключается в том, что он, кажется, «помнит», был ли он сильным или слабым (в наручниках или нет) даже после деления клетки». - сказал Магерт. «Он стирается во время клеточного деления, а затем восстанавливается. Это называется эпигенетикой - термин для подавления транспозонов».
Пока никто не понимает, как это происходит.
"Я всегда был очарован идеей эпигенетики, и когда я начал работать над ней в качестве аспиранта, я был полностью согласен. Но по мере того, как я проводил все больше и больше исследований - уже прошло 20 лет - я думаю, что все это неправильно, - сказал он. - Как я потерял веру? Памяти нужен механизм, и многие умные люди искали его 20 лет и нашли с пустыми руками. Отсутствие доказательств не является свидетельством отсутствия, но в какой-то момент начинаешь думать, а может и не найдем."
Далее, Мэггерт, который находится на третьем году пятилетнего пятилетнего гранта в размере 2,5 миллионов долларов США в области трансформационных исследований от Национального института здравоохранения, надеется завершить исследование, в котором он объяснит, как работает гетерохроматиновая память, не обращаясь к эпигенетике.