Мутации, как правило, получают плохую репутацию, и вполне заслуженно. Один-единственный дефект в нашей ДНК может лишить нас зрения, сгустить слизь в легких, заставить нас истечь кровью до смерти, ослабить наши мышцы или заполнить наши органы опухолью.
Но в определенных ситуациях мутация может стать источником силы. Микроорганизмам правильная мутация может дать сверхспособности, позволяющие им пересекать континенты, заражать новых хозяев и избегать уничтожения, вызванного лекарствами.
Микробы настолько большие любители мутаций, что они подтасовывают свои геномы, чтобы накапливать их все больше и больше.
В исследовании, опубликованном 26 сентября в eLife, ученые из Университета Дьюка показали, что в генетической линии грибкового патогена Cryptococcus deuterogattii содержится специфическая мутация в их ДНК, которая увеличивает скорость их мутации. Эти «гипермутаторы», как их называют, быстро развивают устойчивость к противогрибковым препаратам FK506 и рапамицину.
«Если бы не было мутаций, не было бы исходного генетического материала для эволюции и отбора», - сказал Джозеф Хейтман, старший автор исследования, профессор и заведующий кафедрой молекулярной генетики и микробиологии в Университете Дьюка. Школа медицины. «Эти гипермутаторы, вероятно, гораздо более распространены, чем мы думаем, особенно среди патогенных грибов».
В течение почти двух десятилетий редкий, но потенциально смертельный гриб под названием Cryptococcus deuterogattii обосновался на северо-западе Тихого океана и на острове Ванкувер. В отличие от других грибов, которые преимущественно поражают пациентов с ослабленной иммунной системой, Cryptococcus deuterogattii заразил сотни в остальном здоровых людей. Новый грибковый патоген вызывает тяжелые инфекции легких и центральной нервной системы и приводит к летальному исходу, если его не лечить.
Блейк Биллмайр, бывший аспирант лаборатории Хейтмана, секвенировал полный геном трех различных штаммов C. deuterogattii (клинический изолят из Сиэтла в начале 1970-х, экологический изолят с эвкалипта в Сан-Франциско). около 1990 г., и клинический изолят из Бразилии в 1980 г.), которые наиболее тесно связаны с теми, кто вызвал текущую вспышку. Он обнаружил, что у всех трех изолятов гриба отсутствовало одно основание ДНК в MSH2, одном из нескольких генов, участвующих в «восстановлении несоответствия» для исправления ошибок, возникающих во время репликации ДНК.
Интересно, что у людей с мутациями в MSH2 есть состояние, известное как синдром Линча. Поскольку их геномы накапливают ошибки быстрее, чем у большинства людей, эти пациенты имеют 75-процентный пожизненный риск развития колоректального рака, а также более склонны к развитию рака мочевыводящих путей, яичников, желудка, тонкой кишки, гепатобилиарного тракта, кожи и головного мозга..
Биллмайр решил проверить, вызывают ли мутации в MSH2 в грибах их геномы, которые мутируют более быстрыми темпами. Он и Шелли Клэнси, техник из лаборатории Хейтмана, создали конкурирующие культуры Cryptococcus deuterogattii, сопоставив штаммы дикого типа с теми, которые содержат мутацию гипермутатора MSH2. Когда они выращивали грибы в стандартных, нестрессовых условиях, штаммы росли в пробирках с той же скоростью. Однако, когда они выращивали их в стрессовых условиях, добавляя селективное давление противогрибковых препаратов, таких как рапамицин и FK506, штаммы-гипермутаторы захватили почти все культуры, потому что они могли быстрее приобретать устойчивость к лекарствам.
Накапливая мутации, грибки смогли пережить лечение лекарствами. Но в процессе они потеряли большую часть своей вирулентности. Исследователи обнаружили, что все три штамма с гипермутатором были значительно ослаблены по сравнению со штаммами вспышки. «Мы думаем, что это из-за тысяч мутаций, вызванных гипермутатором», - сказал Хейтман. «Кажется, это вызывает мутационный кризис».
В настоящее время исследователи изучают, какой процент других клинических изолятов являются гипермутаторами. Их выводы до сих пор показывают, что это может быть значительное число.
Недавно появилось множество исследований, указывающих на то, что гипермутаторы могут присутствовать в бактериях, грибах и, возможно, даже в популяциях высших эукариот. развивается резистентность», - сказал Биллмайр, ведущий автор исследования, а ныне научный сотрудник Института медицинских исследований Стоуэрса.