Ученые во главе с Ферраном Азорином, профессором-исследователем CSIC и главой группы изучения структуры и функций хроматина в Институте исследований в области биомедицины (IRB Barcelona), обнаружили, почему гистон 1 является основным фактором защиты от геномной нестабильности и жизненно важный белок для организма. Исследование, посвященное функции гистона 1, наименее известного из пяти гистонов, было опубликовано сегодня в журнале Nature Communications.
«Хотя гистон 1 является ключевым компонентом хроматина - формы, в которой ДНК упакована внутри клеточного ядра под действием гистонов - остается много вопросов относительно этой молекулы», - говорит Ферран Азорин.«Что касается других гистонов, которые являются основными белками в регуляции экспрессии генов, мы знаем, какие ферменты модифицируют их, их функции и то, как они регулируются… Но по какой-то причине функции гистона 1 не рассматривались», - сказал он. добавляет.
Смертельные поражения
Исследование впервые объясняет, что подавление гистона 1 вызывает повреждение клеток и нестабильность генома (повреждение ДНК). Нарушение регуляции обычно подавляемой области хроматина, называемой гетерохроматином, приводит к дефектам транскрипции информации, что, в свою очередь, приводит к накоплению гибридов ДНК и РНК, так называемых R-петлей, которые являются летальными.
«Нарушение регуляции гетерохроматина имеет катастрофические последствия», - объясняет Хорди Бернуэс, научный сотрудник группы Азорина и один из руководителей исследования. Кроме того, команда также заметила, что в присутствии гистона 1 эти проблемы не возникали, несмотря на экспрессию гетерохроматина.«Гистон 1 не только служит репрессором, но и активно способствует удалению R-петлей». Однако исследователи не знают, как возникает эта функция. «Механизм - это то, что мы хотим изучить, как гистон 1 предотвращает повреждение механизма», - объясняет аспирант IRB Barcelona Анна Касас-Ламеса, соавтор статьи вместе с Алексом Байоной-Фелиу.
Плодовая мушка Drosophila melanogaster сыграла решающую роль в раскрытии этой функции. Во-первых, у мухи присутствует только один вариант этого гистона, тогда как у человека их до семи, что упрощает исследование. Во-вторых, муха позволяет ученым извлекать белок из определенного места и в определенное время. Они удалили гистон 1 из структуры предшественника крыльев. Они заметили, что муха рождается живой, но без крыльев; поэтому удаление этой молекулы вызвало гибель всех клеток-предшественников этой ткани (если гистон 1 удалить из всей мухи, эмбрион погибает).
Статистический анализ экспрессии генов позволил ученым отвергнуть давнюю гипотезу о том, что гистон 1 является глобальным репрессором экспрессии. «Влияние удаления гистона 1 на экспрессию генов очень слабое», - говорит Бернюес. Его экспрессия изменяет экспрессию «всего» 5% генов. «Это не регулятор транскрипции», - подтверждает Азорин.
Гетерохроматин содержит генетическую информацию, которая не транслируется для белков, но содержит повторяющиеся последовательности, которые клетка замалчивает и которые жестко регулируются. «И R-петли, и информация, содержащаяся в гетерохроматине, имеют естественные функции, но когда они дерегулируются, они смертельны». совершенно новое», - подчеркнул Бернюес.
Гистон 1 и рак
Предварительные эксперименты с культивируемыми опухолевыми клетками подтверждают, что геномная нестабильность, присутствующая в этих клетках, частично вызвана дефицитом гистона 1.«Но мы должны дополнительно изучить функции этого гистона, идентифицировать другие белки, с которыми он связан, и определить ферменты, которые его модифицируют, и почему, а также задействованные клеточные сигнальные пути», - объясняют ученые.
В дополнение к изучению механизмов, с помощью которых гистон 1 контролирует гетерохроматин и предотвращает образование R-петли, Анна Касас-Ламеза также изучает участие этой молекулы в развитии рака. «Наши предварительные исследования многообещающие, - объясняет Азорин, - но мы все еще далеки от того, чтобы предложить гистон 1 в качестве мишени».