Синтез и транспорт биологических липидов через внутреннюю часть клетки, в основном заполненную водой, является давней проблемой в биологии. Одно из решений, которые природа применила для решения этой проблемы, заключается в использовании белков, связывающих липиды, которые работают по-разному: ферменты, проникающие через биологические мембраны, белки-«шапероны», которые солюбилизируют липиды в кармане и транспортируют их к ферментам или встраивают в них. в мембраны, и «лифтазы» - ферменты, которые частично поднимают липид из мембранного бислоя.
Одним из наиболее важных липидов является кофермент Q (CoQ), который служит кофактором для многочисленных ферментов во многих различных организмах. Дефицит CoQ связан с редкими метаболическими проблемами и такими заболеваниями, как болезнь Паркинсона и диабет II типа. CoQ также является одной из самых гидрофобных («ненавидящих воду») молекул в природе, изолированных глубоко внутри митохондриальной мембраны и участвующих в ее работе по выработке энергии.
Плохо охарактеризованный белок, связанный с биосинтезом CoQ, представляет собой липид-связывающий белок, называемый COQ9. Этот белок, по-видимому, имеет решающее значение в этом пути, потому что потеря функции COQ9 во многих организмах приводит к серьезному дефициту CoQ - со всеми проблемами, упомянутыми выше. Тем не менее, мы до сих пор не знаем, с какими липидами связывается COQ9, или как он получает к ним доступ, или даже как их связывание помогает другим ферментам в создании CoQ.
Ученые из лаборатории Маттео Даль Пераро в Институте биоинженерии EPFL, работающие с лабораторией Дэвида Пальярини в Университете Висконсин-Мэдисон, использовали интегративный подход, который сочетал структурные, биохимические и вычислительные исследования для изучения того, как COQ9 связывается и взаимодействует с липидами.
Исследование показало, что COQ9 связывает ароматические изопреновые липиды и получает доступ к мембранам через амфипатическую (как водолюбивую, так и водоненавидящую) спираль на своем конце. Обе эти функции, по-видимому, имеют решающее значение для биологической роли белка в производстве CoQ. Ученые также обнаружили, как COQ9 может взаимодействовать с ферментом пути, COQ7, который катализирует предпоследний этап биосинтеза CoQ.
Данные исследования показывают, что COQ9 обеспечивает биосинтез CoQ путем доступа к промежуточным соединениям CoQ из листка внутренней мембраны митохондрии. Оттуда COQ9 представляет эти промежуточные продукты ферменту биосинтеза.
«В целом, наши анализы представляют COQ9 как новую модель того, как природа использует белки, связывающие периферические липиды, для преодоления гидрофобных проблем», - говорит Дал Пераро. «Эти сведения о том, как белок может получить доступ, связать и представить гидрофобный лиганд, могут также послужить основой для новых стратегий лечения заболеваний, связанных с дефицитом липидов, которые не поддаются добавкам, включая многие заболевания, связанные с CoQ."
Кроме того, интегративный подход, используемый учеными, может служить моделью для изучения других белков, связывающих липиды, липидного метаболизма или сигнальных путей, чья тонкая функциональная модуляция на границе мембрана-вода исторически была сложной задачей для характеристики.