На протяжении многих десятилетий традиционные методы разработки лекарств неуклонно совершенствовались, сдерживая болезни и ремиссию рака. И по большей части это сработало хорошо.
Но это не сработало идеально.
Лаборатория в кампусе UNLV в последние годы была центром деятельности, играя значительную роль в новой области открытия лекарств, которая потенциально может предоставить решение для пациентов, у которых закончились варианты.
«Начинается момент, когда мы как бы продвинулись в открытии традиционных лекарств, насколько это возможно, и нам действительно нужно что-то новое», - сказал биохимик UNLV Гэри Кляйгер.
При открытии традиционных лекарств используется так называемый подход малых молекул. Например, чтобы воздействовать на белок, вызывающий заболевание в раковой клетке, традиционное лекарство должно очень целенаправленно найти этот белок и отключить его активность.
Это все равно что набить перчатку бейсболиста кучей цемента.
«Перчатка дает бейсболисту возможность выполнять свою работу и ловить бейсбольный мяч», - сказал Кляйгер. «Но если мы возьмем цемент и наполним этим цементом карман бейсбольной перчатки, это фактически лишит бейсболиста способности функционировать в команде. Вот что делают традиционные наркотики».
Есть большое но, однако. До этого момента традиционные лекарства могли воздействовать только на белки, участвующие в заболевании, которые также обладают активностью, поддающейся низкомолекулярному подходу или, как бейсболист, активно занимающийся спортом на поле.
Эти белки составляют небольшой процент болезнетворных белков в нашем организме.
Итак, как вы можете себе представить, сказал Кляйгер, хотя эта модель помогла эффективно лечить ВИЧ и рак, а также помогла лечить повседневные болезни с помощью антибиотиков, у нее есть некоторые серьезные недостатки.
"Раковые клетки умны", сказал Кляйгер. «Они могут развиваться очень, очень быстро. Таким образом, лекарство может поначалу работать - нацеливаясь на фермент и говоря этому ферменту «прекрати свою деятельность», что может остановить рост раковых клеток. Эти раковые клетки, по-видимому, находятся в спящем состоянии., но в то же время все еще происходят небольшие вещи, которые в конечном итоге позволяют этим раковым клеткам обойти это лекарство». В результате, чтобы опережать способность рака развивать устойчивость к лекарствам, нам нужно иметь возможность нацеливаться на множество дополнительных болезнетворных белков, и, таким образом, ограничение набора белков, пригодных для лекарств, является серьезным недостатком.
Возможно, есть лучший способ, и недавнее исследование, опубликованное в журнале Nature Кляйгером и его соавтором доктором Брендой Шульман (Институт биохимии Макса Планка в Мюнхене, Германия), помогает консорциуму ученых и промышленности исследователей, разрабатывающих этот новый подход.
«Невероятное новое игровое поле»
Новый подход использует семейство человеческих ферментов, называемых убиквитинлигазами, которые существуют в клетках человека. Ферменты - это белки в клетках организма, которые ускоряют химические реакции, протекающие на клеточном уровне, и которые помогают вашему телу выполнять важные функции. В организме человека насчитывается примерно 20 000 известных белков, и, возможно, около 5-10% составляют ферменты.
Кляйгер впервые заинтересовался белком убиквитином, будучи научным сотрудником Калифорнийского технологического института в 2000-х годах. В то время Клейгер слышал об исследователе, который работал в области, которая тогда уже считалась важной, но еще не достигла полного расцвета.
"Я понятия не имел, что эта область станет настолько важной. Я просто подумал, что это звучит действительно круто, и я хотел бы исследовать это", - сказал он.
Сейчас, почти 20 лет спустя, Кляйгер и его коллеги помогают раскрыть молекулярные подробности того, как работают убиквитинлигазы. И это стало особенно важным, учитывая, что эти ферменты теперь используются в совершенно новом типе модальности открытия лекарств.
Вместо того, чтобы нацеливаться на ферменты, которые играют активную роль в заболевании (например, бейсболист на поле), может быть способ нацелиться практически на любой белок, который играет роль в заболевании человека. Подумайте о менеджере бейсбольной команды или владельце, сказал Кляйгер.
«Они не являются частью команды на поле, но, тем не менее, они могут сыграть огромную роль в том, чтобы бейсбольная команда работала», - сказал он. «Если я хочу избавиться от этого белка, я не могу использовать традиционный подход».
Вот тут-то и появляется убиквитинлигаза. В присутствии специальных новых лекарств, впервые предложенных постдокторским наставником Кляйгера доктором Рэем Дешайсом и его сотрудником доктором Крейгом Крюсом, убиквитинлигаза теперь направляется на болезнь- заставляя белок стратегически нацеливаться на этот белок для деградации, по существу убивая его.
«Люди настолько верят в эту новую модальность, в эту новую терапию, что каждая крупная фармацевтическая компания сейчас находится на разных стадиях ее разработки», - сказал Кляйгер. Действительно, вторая фаза клинических испытаний под руководством фармацевтической компании Arvinas уже проверяет подход к лечению рака предстательной железы у пациентов. «Это было бы равносильно тому, что вы вступаете в клетку для игры в мяч для старой модальности, а теперь находитесь внутри стадиона Allegiant - это невероятное новое игровое поле».
Почему это происходит сейчас
Чтобы сделать эту работу эффективно, ученым необходимо было понять биологию убиквитинлигазы - работа, которая продолжается менее 30 лет, что является коротким сроком в великой схеме науки и открытий, сказал Кляйгер. И за это время технология стала острее и эффективнее.
Настолько эффективно, что сотрудники Кляйгера впервые используют новые современные криоэлектронные микроскопы, чтобы иметь возможность фотографировать, как выглядят убиквитинлигазы, когда они работают.
«Это позволяет нам впервые действительно увидеть, как они работают, что окажет огромное влияние на способность фармацевтической промышленности создавать новые лекарственные препараты», - сказал Кляйгер. «Это действительно переломный момент».
Микроскоп может сфотографировать эти ферменты, и в своей лаборатории в кампусе UNLV Кляйгер и его сотрудники используют фотографии, чтобы выдвинуть гипотезу о том, как работают ферменты. Затем он измеряет активность «мутировавших» ферментов, которые, если их гипотеза верна, теперь должны быть дефектными.
Работа будет аналогична 50 000-летнему обществу, которому дали изображение велосипеда и попросили объяснить, как он работает.
«Они могут предположить, что это велосипед, и что вы будете использовать его для поездки из пункта А в пункт Б, или, если к нему прикреплена тележка, вы будете использовать его для перевозки вещей», - сказал Кляйгер. «Тогда вам нужно будет проверить эту гипотезу, и это то, что мы делаем в UNLV».
Кляйгер изучает изображение, и если бы это был велосипед, он обнаруживает, что передача на велосипеде очень важна для его работоспособности.
«Если бы вы погнули эту шестерню, теперь велосипед не будет работать - цепь просто отвалится», - сказал Кляйгер. «Мы можем сделать это на молекулярном уровне с помощью ферментов».
Его работа, проведенная в сотрудничестве с коллегами из Института биохимии им. Макса Планка и опубликованная в журнале Nature, имеет значение для того, как будут лечить болезни в будущем, и может стать спасательным кругом для тех, кто страдает от других болезней. раковые заболевания, такие как аутоиммунные состояния - такие заболевания, как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, волчанка или рассеянный склероз.
«Это болезни, от которых страдают миллионы людей во всем мире, так что это одна из причин, почему это такая замечательная новость», - сказал Кляйгер. «Впервые мы видим изображения убиквитинлигазы в атомном разрешении в действии, и это, несомненно, будет синергетическим с фармацевтическими компаниями, которые создают лекарства, использующие силу убиквитинлигазы. Это действительно может изменить правила игры.."