Клетки взаимодействуют с помощью сложных механизмов, которые обычно включают рецепторы и лиганды, которые связываются с ними. Эндогенные лиганды, вырабатываемые организмом, были идентифицированы для подавляющего большинства клеточных рецепторов, что помогает объяснить существование и функцию рецепторов. Но в случае рецепторов сигма-1, которые взаимодействуют с разнообразными психоактивными веществами, эндогенный лиганд остается неуловимым. Теперь исследователи из Медицинской школы Льюиса Каца в Университете Темпл (LKSOM) в сотрудничестве с учеными из Кембриджского университета показывают, что холин, важное питательное вещество, участвующее в обмене веществ, является эндогенным активатором сигма-1-рецепторов, маркирующим важным достижением в области клеточной биологии.
«Рецепторы сигма-1 являются мишенями для психоактивных препаратов, которыми часто злоупотребляют», - объяснил Евгений Браилоу, доктор медицинских наук, адъюнкт-профессор Центра исследований злоупотребления психоактивными веществами (CSAR) в LKSOM и ведущий автор нового отчета.. «Теперь мы показываем, что холин не только является физиологическим активатором этих рецепторов, но также действует как вторичный мессенджер, передающий внутриклеточные сигналы от рецепторов сигма-1 к их мишеням». Результаты были опубликованы в Интернете в журнале Cell Reports..
По словам Мэри Э. Абуд, доктора философии, профессора CSAR и соавтора нового исследования, ученые десятилетиями искали эндогенный лиганд для рецепторов сигма-1. «Первоначально предполагалось, что сигма-1 является опиоидным рецептором, поскольку опиоидные препараты связываются с сигмой-1, но вопрос об эндогенном активаторе вызывает споры».
Доктор. Брайлоу и его коллеги из Университета Темпла и Томаса Джефферсона, а также соавтор и старший исследователь доктор. Колин В. Тейлор, профессор кафедры фармакологии Кембриджского университета, сузил поиск эндогенного лиганда до холина на основе характеристик, которые он разделяет с известными фармакологическими лигандами сигма-1, в частности, его аминной структуры и ацильной цепи. Их предсказание подтвердилось, когда холин был протестирован в нейрональных клетках, где он функционировал точно так, как ожидалось от эндогенного лиганда: он полностью вытеснил пентазоцин, лиганд с высоким сродством и селективностью к сигма-1, а затем произвел внутриклеточное действие и быстро диссоциировал. от рецептора.
Внутриклеточное действие холина имитирует действие инозитол-1,4,5-трифосфатных рецепторов (IP3R), которые стимулируют высвобождение кальция из внутриклеточных резервуаров. IP3R регулируются рецепторами сигма-1. Активация сигма-1 холином усиливала высвобождающее кальций действие IP3R. Исследователи также показали, что холин активирует рецепторы сигма-1 после его поглощения транспортерами в синапсах, коммуникационных соединениях между нейронами.
«Наша работа показывает, что рецепторы, которые стимулируют образование IP3, также стимулируют расщепление другого липида, фосфатидилхолина», - объяснил доктор Тейлор. «До сих пор считалось, что холин, образующийся в результате этой реакции, является побочным продуктом, но новые результаты показывают, что холин работает вместе с IP3, способствуя высвобождению кальция».
Исследователи планируют протестировать другие препараты и молекулы, которые связываются с рецепторами сигма-1, чтобы лучше понять физиологические и потенциальные психологические эффекты активации сигма-1.