Биологи Университета Тафтса впервые продемонстрировали, что электрические схемы в развивающемся эмбрионе можно прогнозировать, картировать и управлять ими, чтобы предотвратить дефекты, вызванные вредными веществами, такими как никотин. Исследование, опубликованное сегодня в Nature Communications, предполагает, что воздействие на биоэлектрические состояния может быть новым методом лечения регенеративного восстановления при развитии и заболеваниях мозга, и что вычислительные методы могут использоваться для поиска эффективных стратегий восстановления.
У развивающегося эмбриона внешняя мембрана каждой клетки содержит белковые каналы, которые транспортируют отрицательные и положительные ионы, создавая градиенты напряжения на клеточной стенке. Группы клеток создают паттерны мембранного напряжения, которые предшествуют и контролируют экспрессию генов и морфологические изменения, происходящие в ходе развития.
«Исследования, посвященные экспрессии генов, факторам роста и молекулярным путям, дали нам лучшее, но все еще неполное понимание того, как клетки объединяются в сложные системы органов в растущем эмбрионе», - сказал профессор Майкл Левин, доктор философии. Д., автор-корреспондент исследования и директор Центра открытий Аллена в Университете Тафтса. «Теперь мы начинаем видеть, как электрические паттерны в эмбрионе управляют крупномасштабными паттернами тканей, органов и конечностей. Если мы сможем расшифровать эту электрическую связь между клетками, то сможем использовать ее для нормализации развития или поддержки регенерации. при лечении болезни или травмы."
Чтобы помочь расшифровать этот код, Левин и ведущий автор Вайбхав Пай, доктор философии, научный сотрудник II Центра открытий Аллена в Тафтсе, исследовали, можно ли использовать вычислительную модель для предсказания биоэлектрических паттернов. которые возникают у нормальных эмбрионов и эмбрионов, подвергшихся воздействию никотина, а затем используют модель для идентификации реагентов, которые могут восстановить нормальную картину даже в присутствии тератогена (класс молекул, вызывающих врожденные дефекты). У людей никотин был связан с пренатальной заболеваемостью, внезапной детской смертностью, синдромом дефицита внимания и гиперчувствительности (СДВГ) и другими нарушениями когнитивных функций, обучения и памяти.
Ранее проведенные исследования показали, что эти дефекты могут быть результатом никотиновой деполяризации клеток в эмбрионе, побуждая ацетилхолиновые рецепторы накачивать положительно заряженные ионы натрия и калия. Левин и Пай предположили, что нарушение нормального биоэлектрического препаттерна, управляющего формированием мозгового паттерна, может быть основной причиной этих дефектов, и что восстановление этого паттерна может исправить эти дефекты.
Пай работал с Алексис Питак, доктором философии, главным исследователем в Центре открытий Аллена в Тафтсе, который разработал мощную платформу вычислительного моделирования, называемую механизмом моделирования биоэлектрических тканей (BETSE), для создания динамической карты. сигнатур напряжения в развивающемся эмбрионе лягушки. Механизм моделирования (доступен для бесплатной загрузки) был построен на биологически реалистичной модели концентраций и потоков ионов и параметров поведения ионных каналов, полученных в результате молекулярных исследований. Модель BETSE точно воспроизвела отчетливую картину мембранного напряжения нормального эмбрионального развития мозга, а также объяснила «сглаженную» (стертую) электрическую картину, наблюдаемую в результате воздействия никотина.
Исследователи Тафтса затем смогли использовать BETSE для изучения влияния различных реагентов на карту напряжения эмбриона. В частности, один реагент, активированный гиперполяризацией циклический нуклеотидный управляемый канал (HCN2), при добавлении к клеткам в модели избирательно усиливал гиперполяризацию (большой внутренний отрицательный заряд) в областях, где никотин уменьшал ее. Эффект, похожий на увеличение контраста в фоторедакторе, эффективно восстановил нормальную электрическую картину.
Примечательно, что экспрессия HCN2 в живых эмбрионах спасла их от воздействия никотина, восстановив нормальный биоэлектрический паттерн, морфологию мозга, маркеры экспрессии генов и почти нормальную способность к обучению у выросшего головастика.
Это важный шаг, обеспечивающий реалистичную модель, которая соединяет молекулярные, клеточные, биоэлектрические и анатомические масштабы развивающегося эмбриона. Добавление биоэлектрического компонента было критически важным для того, чтобы сделать поиск терапевтических стратегий более податливым, - сказал Левин, профессор биологии Ванневара Буша в Школе искусств и наук в Тафтсе.