РНК несет части инструкций, закодированных в ДНК, для координации производства белков, которые будут выполнять работу, выполняемую в клетке. Но процесс не всегда простой. Химические модификации ДНК или РНК могут изменить способ экспрессии генов без изменения фактических генетических последовательностей. Эти эпигенетические или эпитранскриптомные изменения могут влиять на многие биологические процессы, такие как реакция иммунной системы, развитие нервной системы, различные виды рака и даже ожирение..
Большинство этих изменений происходит посредством метилирования, процесса, при котором химические молекулы, называемые метильными группами, добавляются к молекуле ДНК или РНК. Белки, которые добавляют метильные группы, известны как «писатели», а белки, которые могут удалять метильные группы, - «стиратели». Чтобы метилирование имело биологический эффект, должны существовать белки-«считыватели», которые могут идентифицировать изменение и связываться с ним.
Наиболее распространенная модификация матричной РНК у млекопитающих называется N6-метиладенозин (m6A). Он широко распространен в нервной системе. Он помогает координировать несколько нервных функций, работая через белки-считыватели из семейства белков YTH.
В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature, ученые из Чикагского университета показывают, как Ythdf1, член семейства YTH, который специфически распознает m6A, играет важную роль в процессе обучения и формирования памяти. Используя инструменты редактирования гена CRISPR/Cas9, чтобы нокаутировать Ythdf1in у мышей, они продемонстрировали, как он способствует трансляции m6A-модифицированной матричной РНК (мРНК) в ответ на обучающую деятельность и прямое раздражение нервных клеток.
«Это исследование открывает двери для нашего будущего понимания обучения и памяти», - сказал Чуан Хе, доктор философии, почетный профессор химии, биохимии и молекулярной биологии имени Джона Т. Уилсона в Калифорнийском университете в Чикаго и один из ведущих авторов. исследования. «Мы увидели различия в долговременной памяти и обучении между нормальными мышами и мышами с нокаутом, продемонстрировав, что метилирование m6A играет критическую роль через Ythdf1».
В 2015 году он опубликовал в журнале Cell исследование, показывающее, как Ythdf1 распознает m6A-модифицированные мРНК и способствует их трансляции в белки. Новое исследование также демонстрирует, как эта трансляция увеличивается конкретно в ответ на стимуляцию нервной системы.
Хэйлин Ши, аспирант лаборатории Хэ, возглавил новое исследование, работая с коллегами из Шанхайского технологического университета в Китае и Пенсильванского университета. Мыши экспрессируют больше мРНК Ythdf1 в гиппокампе, части мозга, решающей для пространственного обучения и памяти. Итак, исследователи провели несколько экспериментов как с обычными мышами, так и с мышами без Ythdf1, чтобы проверить влияние на их способность учиться на собственном опыте.
В одном сценарии, называемом водным лабиринтом Морриса, для проверки пространственной памяти они использовали резервуар для воды с погруженной в воду платформой, на которой мышь могла стоять, чтобы не плавать. Мыши несколько раз пытались узнать, где расположены платформы, основываясь на визуальных подсказках в тестовой комнате. Затем платформу убрали. Обычные мыши лучше запоминали, где раньше была платформа, чем нокаутированные мыши.
Исследователи также протестировали контекстуальную и слуховую память о страхе в различных группах мышей, применяя электрические разряды в сочетании с определенными звуками в определенных условиях. Опять же, нормальные мыши продемонстрировали лучшую контекстуальную память, чем мыши с нокаутом. Они показали реакцию страха после того, как их снова поместили в ту же обстановку без связанных звуков, но не после того, как они услышали звуки в другой обстановке.
Однако нарушения памяти и способности к обучению были обратимы. Когда исследователи вводили мышам с нокаутом вирус, несущий Ythdf1, их производительность при выполнении задач на память и обучение резко улучшилась.
Исследователи также проверили реакцию культивируемых нейронов мыши непосредственно в лаборатории. Когда нормальные клетки стимулировали, они увеличивали выработку нового белка по сравнению с гораздо меньшей активностью в клетках, нокаутированных по Ythdf1.
"Это действительно захватывающая находка, чтобы показать, как белок может реагировать на нейрональный стимул, который может способствовать контролируемой трансляции", сказал Ши.
«Это активация трансляции, зависящая от стимуляции», - добавил он. «Это имеет смысл, потому что вы не хотите постоянно активировать свои нейроны, только когда у вас есть стимуляция».
Хотя текущее исследование определяет одну важную функцию YTHDF1, может быть много других функций, связанных с другими биологическими процессами.
«Это не ограничивается только обучением и памятью. Этот перевод, вызванный стимуляцией, должен применяться ко многим другим системам», - сказал он. «Известно, что одна и та же модификация m6A играет роль в иммунной системе, когда происходит инфекция или когда клетка перемещается в другую часть тела. Так что, я думаю, это общая концепция».