Новое исследование под руководством ученых из Медицинского колледжа Бэйлора показало, как внутриутробная инфекция вируса Зика может привести к микроцефалии у новорожденных. Команда обнаружила, что белок вируса Зика NS4A нарушает рост мозга, захватывая путь, который регулирует генерацию новых нейронов. Полученные данные указывают на возможность разработки терапевтических стратегий для предотвращения микроцефалии, связанной с инфекцией, вызванной вирусом Зика. Исследование опубликовано сегодня в журнале Developmental Cell..
Пациенты с редкими генетическими мутациями проливают свет на то, как вирус Зика вызывает микроцефалию
Текущее исследование было начато, когда у пациента был маленький размер мозга при рождении и серьезные аномалии в структурах мозга в Центре менделевской геномики Бэйлора Хопкинса (CMG), центре под руководством доктора Джима Лупски, профессора. доктора педиатрии, молекулярной генетики и генетики человека в Медицинском колледже Бейлора и лечащий врач Детской больницы Техаса», - сказал доктор Хьюго Дж. Беллен, профессор Бейлора, исследователь Медицинского института Говарда Хьюза и Института неврологических исследований Яна и Дэна Дунканов в Техасе. Детская больница.
Этот пациент и другие пациенты из группы CMG не были инфицированы вирусом Зика внутриутробно. У них был генетический дефект, вызвавший микроцефалию. Ученые CMG определили, что ген ANKLE2 был связан с этим заболеванием. Интересно, что несколько лет назад лаборатория Беллена обнаружила на модели плодовой мушки, что ген ANKLE2 связан с нарушениями развития нервной системы. Зная, что заражение вирусом Зика внутриутробно может вызывать микроцефалию у новорожденных, команда исследовала возможность того, что вирус Зика опосредует свое воздействие на головной мозг через ANKLE2.
В последующем исследовании плодовых мушек исследователи продемонстрировали, что сверхэкспрессия белка Зика NS4A вызывает микроцефалию у мух, подавляя функцию ANKLE2, регулятора клеточного цикла, который действует путем подавления активности белка VRK1.
Поскольку о роли ANKLE2 или VRK1 в развитии мозга известно очень мало, Беллен и его коллеги применили междисциплинарный подход, чтобы выявить точный механизм, лежащий в основе ANKLE2-ассоциированной микроцефалии.
Плодовая мушка помогает прояснить тайну
Команда обнаружила, что личинки плодовой мухи с мутациями в гене ANKLE2 имели маленький мозг со значительно меньшим количеством нейробластов - предшественников клеток головного мозга - и не могли выжить во взрослом возрасте. Экспериментальная экспрессия нормальной человеческой версии гена ANKLE2 в мутантных личинках восстановила все дефекты, установив, что основной причиной является потеря функции Ankle2.
"Чтобы понять, почему мутанты ANKLE2 имеют меньше нейробластов и значительно меньший мозг, мы глубже изучили асимметричные клеточные деления, фундаментальный процесс, который производит и поддерживает нейробласты, также называемые нервными стволовыми клетками, в развивающемся мозге мух и людей. ", - сказал первый автор Dr. Николь Линк, научный сотрудник лаборатории Беллена.
Асимметричное клеточное деление - это тонко регулируемый процесс, в ходе которого нейробласты производят клетки двух разных типов. Один является копией нейробласта, а другой является клеткой, запрограммированной на превращение в другой тип клетки, такой как нейрон или глия.
Правильное асимметричное распределение и деление этих клеток имеет решающее значение для нормального развития мозга, поскольку им необходимо генерировать правильное количество нейронов, производить разнообразные нейронные линии и пополнять пул нейробластов для дальнейших раундов деления.
«Когда у мух были снижены уровни Ankle2, ключевые белки, такие как белки комплекса Par и Miranda, были неуместны в нейробластах личинок Ankle2. Эти наблюдения показали, что Ankle2 является важным регулятором асимметричных клеточных делений», - сказал Линк.
Дальнейший анализ выявил более подробную информацию о том, как Ankle2 регулирует асимметричное деление нейробластов. Они обнаружили, что белок Ankle2 взаимодействует с киназами VRK1, и что мутанты Ankle2 изменяют это взаимодействие таким образом, что нарушается асимметричное деление клеток.
Связь с вирусом Зика
Связывая наши результаты с микроцефалией, связанной с вирусом Зика, мы обнаружили, что экспрессия белка NS4A вируса Зика у мух вызывала микроцефалию путем захвата регуляции Ankle2/VRK1 асимметричных делений нейробластов. Это дает объяснение, почему наблюдается тяжелая микроцефалия. у пациентов с дефектами в генах ANKLE2 и VRK1 поразительно похож на таковой у младенцев с инфекцией вируса Зика внутриутробно», - сказал Линк.
В течение десятилетий исследователи безуспешно пытались найти экспериментальные доказательства связи между дефектами асимметричного деления клеток и микроцефалией у моделей позвоночных. Текущая работа делает гигантский скачок в этом направлении и предоставляет убедительные доказательства, связывающие одну эволюционно законсервированную лодыжку2. /VRK1 как регулятор асимметричного деления нейробластов и микроцефалии», - сказал Беллен.
«Более того, это показывает, что независимо от природы начального триггерного события, будь то вирусная инфекция Зика или врожденные мутации, микроцефалия конвергентна с нарушением Ankle2 и VRK1, что делает их многообещающими мишенями для лекарств».
Еще один важный вывод из этой работы заключается в том, что изучение редкого заболевания (которое относится к заболеваниям, возникающим в результате редких патологических изменений в генах ANKLE2 или VRK1), первоначально наблюдаемых у одного пациента, может привести к ценным механистическим представлениям и открыть захватывающие терапевтические возможности для лечения распространенных генетических нарушений человека и вирусных инфекций.