Скрытая форма устойчивости к антибиотикам, называемая «гетерорезистентностью», более распространена, чем предполагалось ранее, сообщают ученые из Центра устойчивости к антибиотикам Эмори.
В то же время, отслеживание гетерорезистентности может помочь при выборе комбинации антибиотиков, которые могут победить бактерии, считающиеся непобедимыми, считают исследователи. Выбранные таким образом комбинации были эффективны для спасения мышей от смертельных инфекций, но их эффективность у госпитализированных пациентов необходимо продемонстрировать.
Результаты планируется опубликовать в журнале Nature Microbiology.
Гетерорезистентность означает, что стандартные тесты, используемые в больничных лабораториях, не всегда выявляют устойчивость к данному антибиотику, потому что только небольшая субпопуляция бактериальных клеток устойчива к препарату. Но эта подгруппа быстро появляется и процветает, когда этот конкретный антибиотик используется для борьбы с бактериальной инфекцией, говорит Дэвид Вайс, доктор философии, директор Центра устойчивости к антибиотикам Эмори и доцент медицины (инфекционные заболевания).
«Мы можем думать о гетерорезистентности как о бактериях, которые являются «наполовину устойчивыми», - говорит Вайс. «Когда вы убираете антибиотик, устойчивые клетки снова становятся лишь небольшой частью группы. Вот почему их трудно увидеть в тестах, которые обычно используют в больницах».
В клинических лабораториях гетерорезистентность иногда ошибочно классифицируется как «чувствительная», что может привести к неэффективности лечения. В других случаях он будет классифицироваться как равномерно устойчивый.
Вайс и его коллеги изучили 104 бактериальных изолята из программы эпиднадзора, поддерживаемой CDC в Джорджии (Multi-site Gram-negative Surveillance Initiative), отслеживая мультирезистентные «супербактерии» (карбапенеморезистентные Enterobacteriaceae или CRE). Они обнаружили, что более 85 процентов были гетерорезистентны как минимум к двум антибиотикам. С одной стороны, этот результат вызывает тревогу: многие из этих бактерий обманчиво устойчивы к антибиотикам. Однако на самом деле это может быть возможностью.
Если бактерии были гетерорезистентны к двум антибиотикам, Вайс и его команда обнаружили, что комбинация этих двух антибиотиков более эффективна для их уничтожения. Это потому, что устойчивые субпопуляции были независимыми и не поднимались и не падали вместе. Если ученые выращивали бактерии в присутствии одного антибиотика или подавляли устойчивость к этому антибиотику генетически, это не влияло на гетерорезистентность к другим антибиотикам.
В качестве конкретных примеров исследователи выбрали два изолята панрезистентных бактерий Klebsiella pneumoniae, Nevada-2016 и AR0040. Первый поступил от женщины, которая умерла в больнице Невады в 2016 году. Эта «супербактерия» вызвала тревогу у представителей органов здравоохранения, поскольку стандартные лабораторные тесты показали, что она устойчива к 26 различным антибиотикам, включая крайнее лекарство под названием колистин.
Для двух антибиотиков бактерии Невады оказались гетерорезистентными. Исследователи Эмори обнаружили, что при совместном использовании эти антибиотики могут уничтожить бактерии в культуре. Аналогичный подход, но с другими антибиотиками, предотвратил смерть мышей от смертельной инфекции AR0040.
Комбинации антибиотиков используются давно, но их эффективность непостоянна. Что нового, так это понимание того, почему они работают. Микробиологи считают, что некоторые комбинации антибиотиков могут работать вместе синергетически: один антибиотик ослабляет одну часть бактерий, а другой действует на другое место. Но Вайс говорит, что причины, по которым комбинации работают, можно объяснить множественной гетерорезистентностью.
"Множественная гетерорезистентность может объяснить значительную долю комбинаций антибиотиков, ранее идентифицированных как синергетические", пишут авторы..
Нынешний документ посвящен устойчивым к карбапенемам энтеробактериям, которые CDC определили как серьезную угрозу. Гетерорезистентность наблюдалась и у других типов бактерий; дополнительные исследования могут подтвердить, насколько широко это распространено.
Вайс предупреждает, что если гетерорезистентность к нескольким антибиотикам когда-либо окажется связанной в штамме, комбинированный подход не сработает. На данный момент это может быть способом повысить эффективность антибиотиков, к которым бактерии выработали устойчивость.
«Мы говорим: не выбрасывайте эти наркотики в мусорное ведро, они все еще могут быть полезны», - говорит Вайс. «Для этого их просто нужно использовать в сочетании с другими».
«Кроме того, мы не можем заранее сказать, какая комбинация сработает - не существует никакой волшебной комбинации», - добавляет он. «Вы должны протестировать штамм. Но это не так уж сильно отличается от тестирования бактериальных штаммов на устойчивость к отдельным антибиотикам».
Соавторы статьи в журнале Nature Microbiology - аспирант Виктор Бэнд и постдокторант Дэвид Хуфнагель. Среди дополнительных соавторов Эмори Сара Сатола, доктор философии, Моника Фарли, доктор медицины, Джесси Джейкоб, доктор медицины, и Эйлин Берд, доктор философии. Вайс и его коллеги подали заявку на патент на основе методов, описанных в статье.
Большая часть финансирования исследования поступила от Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (AI106699, AI141883) при дополнительной поддержке со стороны Burroughs Wellcome Fund и Фонда кистозного фиброза. Программа Джорджии по новым инфекциям финансируется Центрами по контролю и профилактике заболеваний.
Лаборатория Вайса является частью Центра вакцин Эмори и базируется в Национальном исследовательском центре приматов Йеркса при поддержке Управления программ исследовательской инфраструктуры Национального института здравоохранения (центры приматов: P51OD11132).