Каждая клетка нашего тела работает как крошечная фабрика, которая производит специализированные продукты, используя тщательно охраняемые инструкции, хранящиеся в офисе генерального директора.
Но время от времени захватчик пытается проникнуть внутрь и захватить все предприятие, используя комбинацию промышленного шпионажа и враждебного захвата. Если ему удастся попасть в кабинет генерального директора - ядро, где хранятся планы ДНК - для исходной фабрики ничего хорошего не кончится.
Ученые до сих пор не знают, как вирусы совершают этот подвиг, не попадая в руки охранникам завода. Но новое исследование Мичиганского университета дает важные сведения об одном из самых загадочных типов, называемых полиомавирусами..
Выводы могут помочь в поиске новых методов лечения или профилактических стратегий против проблем, которые могут вызывать полиомавирусы, включая смертельный рак кожи, называемый карциномой из клеток Меркеля, и смертельные проблемы у людей со слабой иммунной системой из-за трансплантации органов и рака. лечение.
Угон погрузчиков
Публикация в Nature Communications, команда UM сообщает о своих выводах о своего рода поглощении фабрики, которое на самом деле обманывает ячейку, заставляя ее построить тот самый дверной проем, который может позволить полиомавирусу приблизиться к офису генерального директора. Еще несколько шагов, и он может захватить всю фабрику.
«Наши результаты показывают, что полиомавирус захватывает своего рода клеточный молекулярный мотор, обычная работа которого заключается в транспортировке грузов, и использует его для создания места проникновения или портала», - говорит Билли Цай, доктор философии. D., отделение клеточной биологии и биологии развития Медицинской школы UM, который работал с докторантом Мадху Судханом Равиндраном, доктором философии. и другие, чтобы сделать открытие.
Этот тип двигателя, называемый кинезин-1, действует как армия вилочных погрузчиков на заводе. Каждая молекула кинезина-1 перемещается по крошечным жестким путям, называемым микротрубочками, чтобы доставить большое количество белков туда, где им нужно проникнуть внутрь клетки для создания продуктов.
Но, согласно новым выводам команды, каждая частица полиомавируса обманывает некоторые из этих вилочных погрузчиков, заставляя их принести именно то, что нужно вирусу, чтобы построить свою собственную дверь. После постройки эта дверь ведет в комнату ожидания рядом с кабинетом генерального директора - область внутри клетки, ближайшую к ядру.
«С точки зрения клетки это мягкий процесс», - добавляет Равиндран. «Только несколько вирусных частиц в конечном итоге оказываются успешными, но как только они это делают, они могут достичь ядра, выпустив на свободу банду воров».
Ученые всего мира десятилетиями изучали полиомавирус, но до сих пор никто не смог понять, как он достигает этого ключевого шага.
Могут ли новые результаты помочь улучшить профилактику или лечение рака клеток Меркеля или других полиомавирусных заболеваний, поражающих реципиентов органов, больных ВИЧ/СПИДом и выживших после рака?
Слишком рано говорить об этом, говорит Цай, университетский профессор Коридон Форд и участник Программы ученых по биологическим наукам Университета Мексики. Но он отмечает, что некоторые фармацевтические компании уже создают препараты, блокирующие другие клеточные моторы и препятствующие делению раковых клеток.
Подробнее об исследовании
Чтобы провести исследование, Цай и Равиндран объединились с Кристен Верхей, доктором философии, временным заведующим кафедрой клеточной биологии и биологии развития в UM, и ее научным сотрудником Мартином Энгельке, доктором философии. Они разработали специальные инструменты, которые позволяют исследователям наблюдать за активностью микротрубочек и других структурных элементов «скелета» внутри клеток.
Команда использовала полиомавирус, который заражает обезьян, но не людей, названный SV40, и изучила, как он взаимодействует с мембраной, которая окружает эндоплазматический ретикулум, или ER.
Если ячейка - это фабрика, а ядро - офис босса с «чертежами» продуктов, которые производит фабрика, то ER - это фабричный цех. Именно здесь обрабатываются заказы от руководства, а продукты изготавливаются из сырья и упаковываются, чтобы перейти к следующему этапу.
Ученые уже знали, что полиомавирусы проникают в наши клетки, взламывая замок в заводской стене и отправляясь в транспортном контейнере, называемом эндосомой, прямо в отделение неотложной помощи. Это как если бы они запрыгнули в почтовую тележку и поехали прямо в заводской цех.
Но оказавшись в отделении неотложной помощи, вирусы кажутся пойманными в ловушку. В отличие от некоторых типов вирусов, полиомавирусы не имеют мембраны, окружающей их твердую внутреннюю оболочку, которая может связываться с мембраной ER и позволять им ускользать.
Новое исследование показывает, как они достигают этого подвига: связываясь с белком в мембране ER и используя его для вызова вилочных погрузчиков с кинезином-1 и некоторых предметов снабжения, которые они могут нести.
Если достаточное количество вирусных частиц заставит это произойти в определенной области, они могут создать участок, через который можно проникнуть через мембрану ER - то, что исследователи Университета Мексики назвали «фокусом».
В то время как многие молекулы кинезина путешествуют по прямым микротрубочкам, которые направляются от ЭПР к внешним краям клеток, исследователи также показывают, что кинезину-1 особенно нравится путешествовать по микротрубочкам, которые изгибаются и изгибаются, чтобы оставаться рядом с ядром. Это делает его идеальным для построения этой «фокусной» точки и позволяет вирусу покинуть ЭПР в пространство рядом с ядром.
Полиомавирусы - не единственные вирусы, у которых отсутствует оболочка или мембрана, что может облегчить им связывание с собственными внешними мембранами и ER мембранами наших клеток.
Вирус папилломы, который вызывает много случаев рака шейки матки, и вирус полиомиелита входят в число других безоболочечных вирусов, которые также должны найти способ проникнуть как в клеточную, так и в ER-мембрану. Вирусы слишком велики, чтобы использовать существующие отверстия. Таким образом, новое исследование может помочь понять и их.
Точный способ вызова этих погрузчиков до сих пор не ясен, но Цай и Равиндран работают над его поиском.
Они также изучают, как полиомавирусу, которому удалось выбраться из мембраны ЭР, удается проникнуть в офис генерального директора - ядро - и ввести свой собственный генетический материал. Это позволяет вирусу захватить фабрику, чтобы сделать свои копии, а затем самоуничтожиться, чтобы отправить эти новые вирусы в организм.
«Только несколько частиц в конечном итоге оказываются успешными, и только один-два процента достигают своего конечного пункта назначения», - отмечает Цай. «Они должны быть в состоянии сделать это, не нарушая нормальную функцию кинезина-1. Теперь, когда мы это понимаем, наша цель должна состоять в том, чтобы найти способ разрушить этот специфический вид двигательной активности, не повреждая инфицированную клетку».