Исследование раскрывает молекулярные сложности клеточных сигнальных каскадов, которые функционируют для поддержания целостности генома путем подавления аутофагии во время динамического процесса клеточного деления.
Исследования Института, объединяющие передачу клеточных сигналов, аутофагию, масс-спектрометрию и визуализацию, разрешили фундаментальный вопрос о том, останавливается ли процесс рециркуляции клеток во время клеточного деления. Кроме того, исследователи определили задействованные механизмы и описали, как взаимосвязаны обычная система репрессии и специфическая для митоза репрессия аутофагии. Исследование, проведенное группой Саймона Кука в рамках исследовательской программы Signaling в Институте, опубликовано сегодня в журнале Molecular Cell.
Аутофагия - это процесс клеточной переработки, который уравновешивает доступность клеточных строительных блоков с потребностью. Если спрос превышает доступность, аутофагия гарантирует, что ненужные компоненты будут разбиты и перепрофилированы. Аутофагия важна для наших клеток, поскольку она позволяет клеткам справляться со стрессом, например, с уменьшением доступности питательных веществ. Это имеет решающее значение для правильного развития эмбриона, а проблемы с аутофагией связаны с широким спектром заболеваний и расстройств. Действительно, предполагается, что описанное здесь подавление аутофагии во время митоза обеспечивает защиту генома в этот уязвимый период, предотвращая нестабильность генома, особенность старения и рака..
Объединение опыта различных групп здесь, в Институте, позволило нам дать окончательный ответ на вопрос, подавляется ли аутофагия во время митоза. Кроме того, мы смогли описать задействованные механизмы, чтобы обеспечить гораздо более четкое понимание того, что на самом деле происходит», - сказал доктор Саймон Кук, руководитель группы исследовательской программы Института по передаче сигналов.
Исследователи использовали флуоресцентные маркеры и визуализацию живых клеток клеточных линий человека, чтобы однозначно продемонстрировать, что аутофагия подавляется во время митоза.
В обычных условиях, когда клетка не делится, белковый комплекс mTORC1 подавляет аутофагию, когда в клетке имеется достаточное количество аминокислот для удовлетворения ее потребностей в синтезе белка. Однако, как только уровень аминокислот падает, mTORC1 инактивируется. Это ослабляет репрессию, и вступает в действие аутофагия, генерирующая аминокислоты и другие строительные блоки, обеспечивающие удовлетворение потребностей клетки.
Во время процесса клеточного деления клеточная ДНК, которая обычно защищена в ядре, высвобождается в более широкое клеточное пространство. Было предложено оставить ДНК уязвимой для переваривания и повреждения аутофагией, что побудило предыдущих исследователей утверждать, что аутофагия должна подавляться во время деления клеток, чтобы поддерживать целостность генома. Эту концепцию оспаривали другие, которые сообщали, что аутофагия поддерживалась в процессе деления.
Исследователи Института обнаружили, что во время митоза установленный механизм подавления аутофагии mTORC1, реагирующий на питательные вещества, отсутствует. Вместо этого он был заменен ключевым регулятором самого митоза, CDK1, который не реагирует на лишение питательных веществ. Это приводит к разъединению условного контроля аутофагии, что окончательно останавливает аутофагию до тех пор, пока процесс клеточного деления не завершится.
Ричард Одл, первый автор статьи, который взялся за эту работу, будучи аспирантом в группе Саймона Кука, сказал: «Используя устоявшиеся модели аутофагии и mTORC1, разработанные группой Ктистакиса, мы смогли показать отсутствие аутофагосом (фабрик по переработке клеток) во время митоза. Кроме того, обнаружение нами переключения в регуляции с mTORC1 на CDK1 обеспечивает фундаментальное новое понимание аутофагии во время митоза и ясность для будущих областей исследований».