Результаты нового инновационного исследования, проведенного исследователями из Медицинской школы Гейзеля в Дартмуте и опубликованные на этой неделе в журнале Nature Microbiology, показывают, что способ, которым грибковые патогены человека образуют колонии, может значительно повлиять на их способность вызывать заболевание.
В высшей степени разнообразные и адаптируемые, эти колонии, известные как биопленки, позволяют инвазивным грибковым патогенам, таким как Aspergillus fumigatus, расти и процветать, заражая легкие пациентов даже в сложных условиях окружающей среды.
«Это тип инфекции, о котором большинству людей не нужно беспокоиться, поскольку наша иммунная система эволюционировала, чтобы позволить нам быть устойчивыми к грибкам в окружающей среде», - объясняет Роберт Крамер, доктор философии, профессор. микробиологии и иммунологии в Гейзеле и старший автор исследования.
Но для пациентов с такими заболеваниями, как рак, которые принимают лекарства или методы лечения, подавляющие их иммунную систему, инфекции могут быть смертельными. «Поскольку грибы являются одними из наших ближайших родственников генетически, лекарства, которые у нас есть для лечения, ограничены и очень токсичны», - говорит Крамер. «Большая проблема, с которой мы сталкиваемся, - это попытка разработать новые методы лечения, нацеленные на эти инфекции у пациентов в критическом состоянии, которые не делают их хуже, но также могут предотвратить эти организмы, вызывающие заболеваемость и смертность».
С этой целью в исследовании исследователи стремились оценить, как важный экологический стрессор влияет на прогрессирование заболевания при инвазивном аспергиллезе, заболевании, вызываемом плесенью Aspergillus fumigatus, и определить грибковые генетические факторы, участвующие в этом процессе.
"Наш проект был основан на некоторых предыдущих работах Робба, которые показали, что в очагах поражения легких, где растет грибок, на самом деле очень мало доступного кислорода", - говорит Кейтлин Ковальски, Гуарини 20 лет, доктор философии. кандидат в лаборатории Крамера в Гейзеле и первый автор исследования.«Это оказывает сильное давление на грибок, но некоторые штаммы способны расти в гипоксической (дефицитной по кислороду) среде лучше, чем другие».
В сотрудничестве с Джейсоном Стаджичем, доктором философии, экспертом по геномике из Калифорнийского университета в Риверсайде, команда использовала экспериментальный эволюционный подход, подвергая патоген воздействию условий с низким содержанием кислорода, чтобы идентифицировать гены и механизмы, участвующие в приспособлении к низкому кислороду. Затем они проверили и идентифицировали конкретную мутацию, которая вызвала ключевые изменения в функции гена.
«Штам, который мы выделили, не только лучше рос при низком уровне кислорода, но и был более способен вызывать заболевание в мышиной модели инфекции, где мы знаем (из предыдущих исследований), что легкие становятся гипоксическими», говорит Ковальски. «В процессе мы смогли приписать функцию гену, который ранее не знал, что он играет какую-либо роль в физиологии и вирулентности Aspergillus».
Работая с Кэри Нэделл, доктором философии, доцентом кафедры биологических наук в Дартмутском колледже, Ковальски и ее коллеги также смогли использовать передовые методы микроскопии, которые выявили различия в нитевидной архитектуре штамма.
«Я думаю, что это еще один важный вывод из проекта Кейтлин, в дополнение к открытию нового гена», - говорит Крамер. «То есть то, что внешний вид организма может фактически сказать нам кое-что о том, как он будет вести себя в легких - в данном случае, как эта конкретная морфология дает организму возможность быть более вирулентным и причинять больше вреда хозяину».
Понимание этих характеристик является важным шагом в разработке более эффективных методов лечения пациентов. «Для этих штаммов, которые выглядят по-другому и вызывают большее воспаление, нам, возможно, потребуется включить больше терапевтических средств, нацеленных на хозяина, и наша область движется в этом направлении, чтобы ослабить иммунный ответ и дать противогрибковым средствам больше времени для реального действия», - объясняет он..
Крамер считает фонд Burroughs Wellcome Fund, в котором он является исследователем патогенеза инфекционных заболеваний, ключевым источником поддержки исследования.
«Стипендия позволяет мне рисковать в некоторых проектах, когда вы находитесь на неизведанной территории и не знаете, что найдете», - говорит он. «Это очень хорошо окупилось, поскольку позволило нам получить некоторые ценные данные, которые уже помогают нам получить другое грантовое финансирование, например, от Национального института здравоохранения, которое поможет поддержать карьеру Кейтлин и наши общие усилия по снижению бремени болезней, вызванных этот организм."