У нас есть симбиотические отношения с триллионами бактерий, которые живут в наших телах - они помогают нам, мы помогаем им. Оказывается, они даже говорят на одном языке. А новое исследование, проведенное Университетом Рокфеллера и Медицинской школой Икана на горе Синай, предполагает, что эти недавно обнаруженные общие черты могут открыть дверь для «инженерной» кишечной флоры, которая может оказывать терапевтически благоприятное воздействие на болезни.
«Мы называем это мимикрией», - говорит Шон Брэди, директор Лаборатории генетически закодированных малых молекул Университета Рокфеллера, где проводилось исследование. Прорыв описан в статье, опубликованной на этой неделе в журнале Nature.
В ходе двойного открытия Брейди и его коллега Луи Коэн обнаружили, что кишечные бактерии и человеческие клетки, хотя и различаются во многих отношениях, говорят, по сути, на одном и том же химическом языке, основанном на молекулах, называемых лигандами. Опираясь на это, они разработали метод генетической инженерии бактерий для производства молекул, которые могут лечить определенные расстройства путем изменения метаболизма человека. При испытании их системы на мышах введение модифицированных кишечных бактерий привело к снижению уровня глюкозы в крови и другим метаболическим изменениям у животных.
Молекулярная имитация
Метод включает в себя взаимосвязь лигандов «замок-ключ», которые связываются с рецепторами на мембранах клеток человека, вызывая специфические биологические эффекты. В этом случае полученные из бактерий молекулы имитируют человеческие лиганды, которые связываются с классом рецепторов, известных как GPCR, для рецепторов, связанных с G-белком.
Многие из GPCR вовлечены в метаболические заболевания, говорит Брейди, и являются наиболее распространенными мишенями медикаментозной терапии. И они удобно присутствуют в желудочно-кишечном тракте, где также находятся кишечные бактерии. «Если вы собираетесь разговаривать с бактериями, - говорит Брейди, - вы будете говорить с ними прямо здесь». (Кишечные бактерии являются частью микробиома, более крупного сообщества микробов, которые существуют в организме человека и на нем.)
В своей работе Коэн и Брейди сконструировали кишечные бактерии для производства специфических лигандов, N-ациламидов, которые связываются со специфическим человеческим рецептором, GPR 119, который, как известно, участвует в регуляции уровня глюкозы и аппетита. и ранее был терапевтической мишенью для лечения диабета и ожирения. По словам Коэна, доцента гастроэнтерологии Медицинской школы Икана на горе Синай, созданные ими бактериальные лиганды оказались почти идентичными по структуре человеческим лигандам.
Управление системой
Среди преимуществ работы с бактериями, говорит Коэн, который провел пять лет в лаборатории Брейди в рамках Рокфеллеровской программы клинических ученых, является то, что их генами легче манипулировать, чем человеческими генами, и о них уже многое известно.«Все гены всех бактерий внутри нас в какой-то момент были секвенированы», - говорит он.
В прошлых проектах исследователи из лаборатории Брейди извлекали микробы из почвы в поисках природных терапевтических агентов. В этом случае Коэн начал с образцов человеческого стула в своей охоте на кишечные бактерии с ДНК, которую он мог сконструировать. Когда он нашел их, он клонировал их и упаковал в бактерии кишечной палочки, которые легко выращивать. Затем он мог видеть, какие молекулы производят модифицированные штаммы кишечной палочки.
Хотя они являются продуктом нечеловеческих микроорганизмов, Брейди говорит, что ошибочно думать о бактериальных лигандах, которые они создают в лаборатории, как о чужеродных. «Самое большое изменение во взглядах в этой области за последние 20 лет заключается в том, что наши отношения с этими бактериями не являются антагонистическими», - говорит он. «Они - часть нашей физиологии. То, что мы делаем, - это подключаемся к нативной системе и манипулируем ею в своих интересах."
«Это первый шаг в том, что, как мы надеемся, является более масштабным, функциональным исследованием того, что могут делать молекулы, полученные из микробов», - говорит Брейди. Его план состоит в том, чтобы систематически расширять и определять химию, которая используется бактериями в нашем кишечнике для взаимодействия с нами. Наши животы, оказывается, полны надежд.