Неправильно свернутые белки должны быть немедленно устранены, так как они могут образовывать токсичные агрегаты в клетках. Биологи Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) в Мюнхене изучили, как этот процесс запускается в митохондриях, и определили общий сигнал тревоги, который его активирует.
Белки могут выполнять свои биологические функции только в том случае, если они складываются в правильную трехмерную форму. Как правило, эта конформация во многом определяется аминокислотной последовательностью белка, но многим белкам для правильной укладки требуются дополнительные факторы. Если фолдинг белков нарушается (например, при окислительном стрессе), не только накапливаются неактивные белки, они также могут образовывать высокотоксичные агрегаты. Тем не менее, клетки развили механизм контроля качества, который отслеживает свертывание белка. Если обнаруживается неправильно свернутый белок, активируется процесс, известный как реакция несвернутого белка (UPR), который обеспечивает деградацию белка и восстановление нормальной функции клетки. Используя нематоды Caenorhabditis elegans в качестве своей экспериментальной модели, биологи LMU во главе со Стефаном Ролланом задались вопросом, как эта реакция на стресс запускается в митохондриях, и определили фундаментальный механизм, который регулирует UPR в этих органеллах. Их выводы опубликованы в ведущем журнале Cell Reports..
Машина UPR обнаружена в нескольких разнообразных ограниченных мембраной внутриклеточных компартментах эукариотических клеток, так что ошибки в сворачивании белка в любом месте клетки можно быстро устранить. Митохондрии, обеспечивающие клетку химической энергией, представляют собой один из таких отделов. Более ранние исследования C. elegans показали, что фактор транскрипции ATFS-1 играет важную роль в инициации UPR в этих органеллах. Обычно ATFS-1 импортируется в митохондрии и быстро разрушается. Однако, когда митохондрии находятся в состоянии стресса, белок перенаправляется в ядро клетки. Там он активирует транскрипцию генов, кодирующих белки, реализующие UPR в митохондриях. Более того, этот сигнальный путь эволюционно сохранился, по крайней мере частично, от нематод к млекопитающим.
«До сих пор точная природа сигнала, запускающего эту клеточную реакцию на стресс, не была полностью понята», - объясняет Роллан. «Поэтому мы провели обширный полногеномный скрининг, предназначенный для систематической идентификации всех генов и биологических процессов, которые участвуют в активации UPR в митохондриях». Скрининг показал, что инактивация 171 гена активирует UPR в митохондриях, и многие их белковые продукты локализованы в митохондриях. Кроме того, инактивация многих из этих генов приводит к снижению уровня электрохимического потенциала на внутренней мембране митохондрий. Это падение потенциала митохондриальной мембраны сопровождается снижением скорости импорта белка в органеллу, после чего следует активация UPR. «Мы считаем, что снижение потенциала митохондриальной мембраны служит общим сигналом для индукции митохондриального UPR», - говорит Ролланд.
Митохондриальные белки содержат N-концевую аминокислотную последовательность, которая отвечает за их нацеливание на митохондрии. Эти так называемые митохондриальные целевые последовательности могут быть «сильными» или «слабыми» в зависимости от их аминокислотного состава. В то время как белки с «сильными» последовательностями митохондриального нацеливания могут быть импортированы в митохондрии даже с низким мембранным потенциалом, белки со «слабыми» последовательностями митохондриального нацеливания не могут. Rolland и коллеги предполагают, что фактор транскрипции ATFS-1, имеющий «слабую» последовательность нацеливания на митохондрии, действует как сенсор, который обнаруживает и реагирует на снижение потенциала митохондриальной мембраны. Если потенциал становится аномально низким, импорт ATSF-1 в митохондрии блокируется. Возникающее в результате повышение его концентрации в цитоплазме затем приводит к его поглощению ядром, где он активирует транскрипцию генов, необходимых для митохондриального UPR. Белки, кодируемые этими генами, имеют «сильные» митохондриальные адресные последовательности и поэтому могут быть импортированы в митохондрии, несмотря на их низкий мембранный потенциал, для восстановления митохондриальной функции.