Фермент, который блокирует клеточное старение и его механизмы, был обнаружен группой исследователей из Университета Кумамото, Япония. Они обнаружили, что снижение уровня фермента SETD8, который регулирует пролиферацию клеток и функцию генов, приводит к усилению признаков старения клеток.
Многие типы клеток в организме в конечном итоге прекращают пролиферацию, так как их способность к делению снижается. Это называется клеточным старением и считается важным фактором, связанным с процессом старения и продолжительностью жизни. Хотя существуют различные этиологии клеточного старения, механизм до сих пор не совсем ясен. В частности, вызванное стрессом клеточное старение происходит, когда геномная ДНК повреждается физическими факторами, такими как радиация, или химическими веществами, нацеленными на ДНК. Кроме того, когда клетки начинают становиться раковыми, происходит клеточное старение, чтобы предотвратить возникновение рака. К сожалению, с возрастом легче заболеть, поэтому важно правильно контролировать эту функцию клеток.
Сенесцентные клетки имеют гипертрофированную и уплощенную морфологию и теряют способность к пролиферации. В последние годы было обнаружено, что стареющие клетки секретируют различные белки, которые иногда способствуют хроническому воспалению, а также развитию рака, воздействуя на окружающие клетки. Поскольку стареющие клетки более активны, чем ожидалось, клеточное старение считается причиной явлений старения всего организма. Например, сообщалось, что удаление стареющих клеток старых мышей позволяет подавить старение всего организма. Другими словами, если мы сможем регулировать клеточное старение, можно будет контролировать старение всего организма.
Команда из Университета Кумамото изучает механизмы клеточного старения с точки зрения эпигенетики, области исследований, изучающей изменения экспрессии генов путем молекулярных модификаций. Они провели скрининг факторов, связанных со старением культивируемых фибробластов человека (клеток соединительной ткани, которые способствуют пролиферации, дифференцировке и восстановлению клеток) с помощью различных анализов, опосредованных клетками и генами. Они обнаружили, что фермент метилтрансфераза SETD8, который добавляет метилирование к лизину 20 гистона H4 (H4K20), регулирует признаки старения.
Нормальные клетки прекращают пролиферацию после многократного деления (репликативное старение), и когда онкогены активируются для инициации рака, происходит старение для его предотвращения (онкоген-индуцированное старение). В прошлом сообщалось, что SETD8 регулирует пролиферацию клеток и функцию генов посредством монометилирования H4K20, но его связь с клеточным старением была неизвестна. Исследователи, однако, обнаружили, что SETD8 заметно снижается в стареющих клетках. Когда они провели эксперимент по нокдауну гена (с использованием РНК-интерференции) для подавления функции SETD8 в фибробластах, клеточное старение индуцировалось с типичными признаками. Кроме того, при использовании препарата, ингибирующего ферментативную активность SETD8, появлялись аналогичные стареющие клетки. Другими словами, SETD8 играет роль в предотвращении клеточного старения.
Затем исследователи всесторонне проанализировали экспрессию всех генов в стареющих клетках с пониженным SETD8. Результаты показали, что экспрессия генов, участвующих в клеточном старении, увеличилась, особенно генов рибосомных белков и рибосомных РНК, ответственных за синтез клеточных белков, и генов белков, ингибирующих клеточную пролиферацию. Это показывает, что потеря SETD8 увеличивает синтез белка и остановку роста в стареющих клетках посредством генной регуляции.
Сенесцентные клетки нуждаются в большом количестве энергии для поддержания клеточных функций, таких как синтез и секреция белка. Ранее исследователи сообщали, что производство энергии в митохондриях заметно увеличивается в стареющих клетках (Takebayashi et al. Стареющая клетка, 2015). Теперь исследователи обнаружили, что активация митохондрий регулируется SETD8, а микроскопические наблюдения подтвердили, что ядрышки и митохондрии были заметно развиты в клетках, истощенных по SETD8. Следовательно, старению клеток и соответствующей метаболической активности способствует снижение SETD8.
Это исследование показывает, что SETD8 защищает от клеточного старения. Ожидается, что этот результат будет полезен для понимания механизмов старения и разработки способов контроля старения клеток.
Это открытие впервые было опубликовано в Cell Reports 28 февраля 2017 года.