Мощный класс антибиотиков, называемый карбапенемами, может обойти устойчивость к антибиотикам благодаря особой цепочке атомов в своей структуре. Теперь группа исследователей из Университета штата Пенсильвания и Университета Джона Хопкинса сфотографировала фермент, участвующий в создании этой цепи, чтобы лучше понять, как она формируется, и, возможно, воспроизвести этот процесс для улучшения будущих антибиотиков. Статья с описанием этого процесса появилась 2 февраля в журнале Nature.
Карбапенемы - это сильнодействующие природные антибиотики широкого спектра действия, которые принадлежат к более крупной группе, называемой бета-лактамными антибиотиками, в которую также входит пенициллин. Карбапенемы часто используются в качестве крайней меры для лечения бактериальных инфекций, в том числе внутрибольничной и связанной с ИВЛ бактериальной пневмонии, что становится все более серьезной проблемой во время пандемии COVID-19. Некоторые карбапенемы имеют боковую цепь, включающую две или три метильные группы - атом углерода и три атома водорода, - которые помогают им препятствовать устойчивости к антибиотикам.
«Во многих случаях бактерии могут развивать устойчивость к бета-лактамным антибиотикам, разрушая структуру антибиотика, называемую «бета-лактамным кольцом», что делает его неэффективным», - сказал Сквайр Букер, биохимик из Университета штата Пенсильвания., исследователь Медицинского института Говарда Хьюза и автор статьи. «Но добавление метильных групп в боковую цепь предотвращает эту деградацию, что делает карбапенемы мощными клиническими инструментами. В этом исследовании мы визуализировали белок под названием TokK, который, как мы знаем, облегчает синтез боковой цепи, чтобы реконструировать начальные химические этапы. в этом процессе."
TokK представляет собой тип радикального фермента SAM (S-аденозилметионина), который участвует в процессе метилирования - присоединения метильной группы. В этом случае TokK помогает облегчить добавление к антибиотику трех метильных групп, создавая боковую цепь, которая так важна для этого антибиотика.
Исследователи обнаружили, что, как и большинство радикальных ферментов SAM, TokK сначала использует один, если его железо-серные кластеры, чтобы преобразовать молекулу SAM в «свободный радикал», который продвигает реакцию вперед. Затем радикал забирает атом водорода у строящегося антибиотика. Затем TokK жертвует метильную группу из части своей структуры, называемой метил-кобаламином, на свободное место на антибиотике, где был удален водород. Этот процесс метилирования повторяется трижды, в результате чего получается боковая цепь с тремя метильными группами.
«TokK действует как каркас в этом процессе, объединяя метил-кобаламин, молекулу SAM и антибиотик в идеальное положение для переноса метильной группы», - сказала Хейли Нокс, аспирант. в Penn State и автор статьи.«Вторая метильная группа на самом деле присоединяется гораздо быстрее, чем можно было бы ожидать, основываясь на энергетике. Мы думаем, что это связано с тем, что компоненты уже так хорошо выровнены с первого шага».
Кобаламин, также известный как витамин B12, способствует протеканию различных ферментативных реакций. Однако этот тип «радикальной химии» редко встречается в известных реакциях, в которых участвует кобаламин, что позволяет предположить, что кобаламин может играть иную роль, чем предполагалось, во многих реакциях.
«Обычно мы думаем, что метилкобаламин участвует в том, что мы называем «полярной химией», а не «радикальной химией», - сказал Букер. «Но здесь мы обнаружили, что TokK и многие другие кобаламин-зависимые радикальные ферменты SAM используют радикальную химию. Оказывается, кобаламин гораздо более универсален, чем мы предполагали ранее».
Улучшение понимания того, как создается боковая цепь карбапенемов, может дать важную информацию о том, как воспроизвести этот процесс и потенциально улучшить антибиотики.
«Множественное метилирование радикальным ферментом SAM является необычным, хотя и не беспрецедентным, и создало «библиотеку» двух- и трехуглеродных вариантов ядра карбапенема в природе», - сказал Крейг Таунсенд, Алсоф Х. Корвин, профессор химии Университета Джона Хопкинса и автор статьи. «Две метильные группы могут быть оптимальными для антибиотической активности, но возникает вопрос, может ли разработка TokK, включающая четыре или более из этих групп, привести к дальнейшим улучшениям в текущей борьбе с устойчивостью бактерий».