Комбинация двух противораковых препаратов ингибировала как денге, так и лихорадку Эбола у мышей в исследовании, проведенном исследователями Медицинской школы Стэнфордского университета, несмотря на то, что эти два вируса сильно отличаются друг от друга.
В экспериментах на лабораторных чашках комбинация препаратов, которая ранее продемонстрировала эффективность против вируса гепатита С, также была эффективна против вирусов Западного Нила и Зика, оба из которых являются родственниками вируса гепатита С, и многих других несвязанные вирусы.
Мульти-институтское исследование, которое будет опубликовано в Интернете в феврале.27 в Journal of Clinical Investigation, также определил специфический молекулярный механизм, с помощью которого эти препараты разрушают различные РНК-вирусы, чей генетический материал состоит не из ДНК, а из ее близкого родственника, РНК.
«Мы показали, что одна комбинация препаратов может быть эффективной против широкого спектра вирусов, даже если эти вирусы происходят из далеких друг от друга ветвей эволюционного древа», - сказала старший автор исследования Ширит Эйнав. Доктор медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней и микробиологии и иммунологии.
Ведущие авторы исследования - бывшие ученые из Стэнфордского университета Елена Бекерман, доктор философии, ныне работающая в Gilead Sciences Inc., и Грегори Невё, доктор философии, ныне работающая в Лионском университете и Французском национальном институте здравоохранения и медицинских исследований.
Причина, по которой используемые в исследовании препараты способны бороться с инфекциями, вызываемыми такими разными вирусами, заключается в том, что их инвалидизирующее действие направлено не на вирус, а на белки клетки-хозяина, которую он пытается заразить, сказал Эйнав.
Вызовы, связанные с РНК-вирусами
Эйнав и ее команда изучают стратегии борьбы с РНК-вирусами, такими как лихорадка денге и лихорадка Эбола. Эти вирусы имеют неправильный процесс репликации, что приводит к частым ошибкам при копировании их генетического материала, что делает их особенно склонными к мутациям. Следовательно, они быстро приобретают устойчивость к типичному противовирусному препарату, который нацелен на определенный вирусный фермент, сказал Эйнав..
«Подход «одно лекарство, одна бактерия» может быть весьма успешным, как в случае с вирусом гепатита С», для которого совместными усилиями было создано несколько одобренных противовирусных препаратов, - сказала она. Но для этого потребовалось более 10 лет исследований, отметила она, а затраты на разработку лекарств обычно превышают 2 миллиарда долларов. Еще хуже, добавил Эйнав, невозможность предсказать, как будет выглядеть следующая возникающая вирусная угроза.
"Мы всегда сбиваемся с толку", сказала она.
Смертельная эпидемия лихорадки Эбола несколько лет назад утихла, но может вернуться в любой момент. Ежегодно лихорадкой Денге заражаются около 390 миллионов человек в более чем 100 странах. Существуют четыре различных штамма вируса денге, которые препятствуют разработке вакцины и повышают шансы на повторное заражение однажды инфицированного человека другим штаммом, против которого этот человек не приобрел достаточного иммунитета. Вторичные инфекции могут стать опасными для жизни.
Хотя вакцина против Эболы показала многообещающие результаты, она еще не одобрена. Недавно одобренная вакцина против денге имеет лишь ограниченную эффективность. В настоящее время нет жизнеспособных противовирусных препаратов для обоих вирусов.
Выбор другой цели
Вирусы - это урезанные разбойники: они ничего не производят сами по себе, а скорее захватывают механизмы наших клеток. Гепатит С, лихорадка денге, лихорадка Эбола и другие вирусы прыгают на молекулярные «автобусы», которые перевозят грузы между клеточными отсеками. Эти автобусы перевозят вирусы внутри клеток. Маршруты автобусов и стоимость проезда регулируются многочисленными клеточными ферментами. Два таких фермента, известные под аббревиатурами AAK1 и GAK, существенно снижают стоимость проезда в молекулярных автобусах, настраивая их таким образом, чтобы они сильнее связывались с грузом.
Стандартный противовирусный подход направлен на отключение определенного вирусного фермента. В альтернативном подходе Эйнав и ее коллег использовалась полная зависимость вирусов от молекулярного механизма инфицированных клеток.
Комбинация двух препаратов, которую команда Эйнава применила для борьбы с лихорадкой денге и лихорадкой Эбола, препятствует деятельности AAK1 и GAK, эффективно повышая стоимость проезда в автобусе за пределы вирусного бюджета. Эрлотиниб и сунитиниб, каждый из которых был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов более десяти лет назад, назначаются для лечения различных онкологических заболеваний. Ни AAK1, ни GAK не являются основными мишенями этих препаратов в их роли в борьбе с раком. Но группа Эйнава, получив доступ к общедоступным базам данных, обнаружила, что два препарата также нарушают активность AAK1 и GAK.
Эйнав и ее коллеги ранее продемонстрировали, что эрлотиниб и сунитиниб ингибируют инфицирование вирусом гепатита С в клетках. В новом исследовании исследователи провели эксперименты в лабораторных чашках, чтобы показать, что оба препарата ингибируют вирусную инфекцию, препятствуя активности AAK1 и GAK.
Затем они протестировали комбинацию в лабораторных условиях против вирусов денге и Эбола и обнаружили, что вирусная активность сильно подавляется в обоих случаях. Хотя вирус денге является относительно близким родственником гепатита С, он сильно отличается от вируса Эбола. Эта же комбинация препаратов также продемонстрировала эффективность против ряда других РНК-вирусов, связанных с гепатитом С, включая вирусы Зика и Западного Нила, и даже против нескольких неродственных вирусов.
Испытание комбинации на мышах
В профилактическом эксперименте на мышах исследователи вводили комбинацию эрлотиниб-сунитиниб один раз в день, начиная со дня заражения вирусом денге, применяя два препарата в течение пяти дней в дозах, сравнимых с дозами, одобренными для использования против рака в люди. Все контрольные мыши умерли между четвертым и восьмым днями. Но из тех, кто лечился комбинацией лекарств, от 65 до 100 процентов, в зависимости от индивидуального эксперимента, выжили и восстановили свой вес и подвижность до заражения. По словам Эйнава, препараты, взятые по отдельности, обеспечивали значительно меньшую защиту.
В другом эксперименте, предназначенном для тестирования препаратов в качестве терапии, комбинация сохраняла существенную противовирусную эффективность, если ее вводили менее чем через 48 часов после заражения.
В аналогичном профилактическом эксперименте с вирусом Эбола ученые вводили препарат ежедневно в течение 10 дней, начиная за шесть часов до заражения. Около 90 процентов мышей из контрольной группы умерли в течение недели или двух. Но половина мышей, получавших комбинацию препаратов, выжила. Опять же, препараты были значительно менее эффективны при индивидуальном приеме.
Дополнительные лабораторные эксперименты показали, что эта комбинация сильно подавляет способность вируса денге развивать устойчивость к лекарствам. По словам Эйнава, у вирусных мутаций нет возможности изменить белки клеток, которые он заражает, и у вируса нет простого способа мутировать вокруг своей зависимости от этих белков.
Управление по лицензированию технологий Стэнфорда подало заявку на получение патента на интеллектуальную собственность, связанную с открытием.