Протеиновые агрегаты имеют плохую репутацию. Ряд заболеваний человека, особенно заболеваний нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона или боковой амиотрофический склероз (БАС), возникают из-за скопления вырожденных белков в нервных клетках, образующих агрегаты, которые клетки не могут растворить. Это приводит к гибели клеток.
Теперь исследователи во главе с профессором ETH Матиасом Питером и Рейнхардом Дечантом пролили новый свет на белковые агрегаты в исследовании с участием дрожжевых клеток. Соответствующая статья была только что опубликована в журнале Nature Cell Biology. В нем ученые ETH показывают, что белковые комки образуются в дрожжевых клетках в ответ на стрессовые факторы, такие как недостаток питательных веществ или жара. Если клетки выдерживают стресс, они могут снова растворять агрегаты, быстро перерабатывать отдельные компоненты и использовать их для клеточного метаболизма.
Комки формируются в ответ на стресс
Открытие исследователями фермента Cdc19 является примером белка, который слипается при стрессе. Фермент поставляет энергию клеткам. Исследователи обнаружили, что Cdc19 распадается на четыре идентичные субъединицы при голодании по глюкозе. Затем эти субъединицы меняют свою первоначальную форму и слипаются с другими молекулами, такими как рибонуклеиновые кислоты или другие ферменты, образуя агрегаты. Исследователи называют эти скопления гранулами стресса. После включения в такой агрегат Cdc19 становится неактивным и больше не может производить топливо для клетки. За это время клетка не может ни расти, ни размножаться.
Однако процесс обратим. Как только стресс проходит, стрессовые гранулы растворяются, и четыре субъединицы Cdc19 собираются вместе, чтобы фермент мог возобновить свою роль в метаболизме глюкозы.
У комков есть четкая цель, говорит Матиас Питер: «Дрожжевая клетка использует агрегаты как своего рода склад важных ферментов, чтобы они были защищены от разрушения в стрессовых ситуациях и могли быть реактивированы сразу после выживания клетки. стресс. Агрегаты, по его словам, защищают эти молекулы от разрушения собственными механизмами утилизации клетки. Если бы клетке приходилось снова синтезировать эти соединения после каждой стрессовой ситуации, это стоило бы клетке много времени и энергии.
Простая последовательность достаточна для скопления
Исследователи также выяснили, как и почему Cdc19 способен образовывать комки. В структуре субъединицы Cdc19 они идентифицировали короткий развернутый подраздел с простым составом. С технической точки зрения, эти участки известны как «области низкой сложности» (LCR), и исследователи говорят, что они также встречаются в других агрегатообразующих белках других организмов, включая человека.
«LCR подвергаются воздействию из-за распада комплекса ферментов и запускают процесс агрегации», - говорит Питер. «Поэтому для нас было важно найти такую последовательность в Cdc19. Это подтверждает, что существует общий механизм». В нормальном состоянии дрожжей LCR Cdc19 скрыт или имеет несколько фосфатных групп, которые LCR «деактивирует». Только в случае питательного стресса возникает LCR и удаляются фосфатные группы, и только тогда могут образовываться агрегаты.
Важный вывод
«Наше исследование создало ощущение нового пробуждения в научном сообществе», - говорит Рейнхард Дехант, руководитель группы в Институте биохимии, который руководил исследованием вместе с Матиасом Петером. До сих пор, говорит он, агрегаты в первую очередь рассматривались как патогенные частицы, потому что единственное, что видно у пациентов, - это результат процесса, то есть нерастворимые белковые бляшки, вызывающие заболевание.«Наша статья также исследует начало агрегации и то, как она развивается», - говорит Дечант, объясняя, что белковые сгустки образуются не просто из-за болезни, а скорее потому, что они нужны клетке, чтобы выжить в стрессовой ситуации. «Впервые мы смогли показать, что как образование, так и разрушение агрегатов являются важными механизмами в клетках».
Другие исследовательские группы ETH Zurich, изучающие агрегаты в клетках дрожжей, сделали аналогичные открытия в прошлом. Соответственно, другие ученые ETH смогли продемонстрировать, что сгустки вырожденных белков работают, среди прочего, как память и помогают клеткам хранить прошлый (негативный) опыт. Таким образом, оказывается, что функциональная агрегация некоторых белков является широко распространенным регуляторным механизмом.