В ходе исследования, подтверждающего концепцию, исследователи из Университета штата Северная Каролина определили новые соединения, которые могут быть эффективными для сдерживания вирулентности или способности вызывать заболевание листерии, хорошо известной бактерии, которая может вызывать тяжелое пищевое отравление и даже смерть.
Листерии - это бактерии, которые чаще всего встречаются в почве. Люди вступают в контакт с Listeria через зараженные мясные или молочные продукты и могут заразиться листериозом, который может привести к тяжелому заболеванию или смерти, особенно среди очень молодых, пожилых людей и/или людей с ослабленным иммунитетом.
Денис Фурш, доцент кафедры вычислительной химии, исследователь с докторской степенью Мелейн Кюнеманн и Пол Орндорф, почетный профессор микробиологии, знали, что ингибирование определенного фермента Listeria, известного как глюкозо-1-фосфатуридилилтрансфераза (GalU), приводит к резкое изменение поверхности бактериальной клетки. Эти химические модификации, в свою очередь, сделали Listeria гораздо менее вирулентным - другими словами, менее способными вызывать болезни.
Исследователи обратили свое внимание на выявление потенциальных соединений, которые могут ингибировать функцию GalU. Используя компьютеры и методы хемоинформатики, они охарактеризовали, проанализировали и виртуально отобрали более 88 000 соединений, способных ингибировать GalU. Компьютерные модели выявили 37 соединений, достаточно перспективных для тестирования in vitro. Из 37 три были сочтены достаточно эффективными, чтобы требовать дальнейшего изучения, хотя многие другие, менее активные соединения дали ключевую информацию о том, как их химическая структура связана с их активностью в ингибировании функции фермента.
«Мы можем вывести несколько прогнозируемых взаимосвязей структура-активность на основе этих 37 соединений, и эти взаимосвязи помогут нам разработать еще более эффективные соединения, ингибирующие GalU», - говорит Фурш. «Мы планируем использовать наши компьютеры для виртуального создания тысяч новых аналогов, их виртуального скрининга и выбора еще одной партии до 50 молекул для экспериментального тестирования в будущем. Это настоящее исследование на стыке дисциплин».
Интересно, что ингибирование GalU также сделало листерии более уязвимыми к цефотаксиму, антибиотику, к которому бактерии обладают естественной устойчивостью.
«Хотя наша конечная цель - полностью отказаться от антибиотиков, в ближайшем будущем чувствительность к антибиотикам открывает возможность комбинированной терапии, которая может включать ингибитор GalU и известный антибиотик, такой как цефотаксим», - говорит Орндорф. «В конечном счете, мы считаем, что если ингибитор GalU достаточно эффективен, хозяин (человек или животное) сможет уничтожить популяцию листерий без антибиотиков. Для фермеров, работающих над фермами без антибиотиков, это может стать прекрасным решением».
«Это исследование, подтверждающее концепцию, показывает, что на самом деле можно разработать небольшие молекулы для отключения активности одного конкретного бактериального фермента, что приведет к подавлению вирулентности», - говорит Фурш. «Это явно новый способ борьбы с лекарственно-устойчивыми бактериями».