Большинство инфекций попадают в организм через органы, находящиеся в постоянном контакте с внешней средой, такие как легкие и кишечник. Соответственно, эпителиальные клетки, выстилающие эти органы, развили иммунную систему, которая удаляет инфекцию с помощью внутриклеточного механизма, известного как ксенофагия.
«Ксенофагия - это тип аутофагии, который воздействует на чужеродные вторжения. Аутофагия - это метод, с помощью которого клетка уничтожает ненужный или дефектный материал», - объяснил профессор Университета Осаки Тамоцу Йошимори.
Хотя эти органы хорошо подготовлены к борьбе с вторжением, если инфекция попадет в сосудистую систему, она рискует распространиться по всему телу через кровь. Поэтому Йошимори задался вопросом, обладают ли эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, таким же механизмом ксенофагии, как и эпителиальные клетки. В новом опубликованном исследовании его группа исследователей обнаружила, что это не так.
«Мы обнаружили, что стептококки группы А (GAS) могут выживать и размножаться в эндотелиальных клетках, но эпителиальные клетки удаляют инфекцию GAS посредством ксенофагии. Причина различия заключается в недостаточном убиквитинировании вторгшихся GAS», - сказал он.
Убиквитинирование - это распространенный процесс, используемый аутофагией, который помечает клеточный материал, подлежащий утилизации. Эти маркировки приводят к формированию мембранной структуры вокруг материала, структуры, которая отсутствовала вокруг GAS в эндотелиальных клетках, но присутствовала вокруг GAS в эпителиальных клетках.
«Если мы покрыли GAS убиквитином перед заражением клетки, мы обнаружили, что ксенофагия работает в эндотелиальных клетках по сравнению с эпителиальными клетками», - сказал доктор Цуёси Кавабата, член лаборатории, руководивший проектом.
"Если убиквитин может активировать ксенофагию, то мы знаем, что клетка имеет все необходимое оборудование. Задача состоит в том, чтобы определить, какие молекулярные мишени могут активировать систему. Эта информация может быть использована для открытия лекарств."
Зная, что убиквитинирование опосредовано передачей сигналов оксида азота, группа искала химические вещества, которые регулируют этот сигнальный путь, обнаружив, что химический 8-нитро-цГМФ экспрессируется на гораздо более низких уровнях в эндотелиальных клетках, чем в эпителиальных. Действительно, ингибирование этой молекулы позволяло GAS развиваться в эпителиальных клетках, но не влияло на выживание GAS в эндотелиальных клетках. Однако, несмотря на эти многообещающие результаты, Кавабата опасается, что регуляторы оксида азота не являются практическими мишенями для лекарств.
"Проблема с оксидом азота заключается в том, что он является сосудорасширяющим средством. Существует эволюционная причина того, что сосудистая система не вырабатывает слишком много оксида азота, потому что это может привести к серьезному снижению артериального давления."
Вместо этого Кавабата считает, что внимание следует уделить другим молекулярным путям, регулирующим убиквитинирование. Хотя исследование указывало на передачу сигналов оксида азота, оно также обнаружило доказательства того, что факторы, независимые от оксида азота, могут регулировать рекрутирование убиквитина для осуществления ксенофагии на GAS..
«Мы считаем, что существует независимый от оксида азота путь, который регулирует убиквитинирование. Этот путь может стать многообещающей лекарственной мишенью для нового подхода к борьбе с GAS», - сказал он..