На протяжении десятилетий врачи используют антибиотики для борьбы с туберкулезом (ТБ). И постоянно, микроб, ответственный за заболевание, Mycobacterium tuberculosis, давал отпор. При столкновении с современными препаратами, такими как антибиотик рифамицин, бактерия часто мутирует таким образом, что становится устойчивой к лечению.
Показатели устойчивости к рифамицину неуклонно растут, что представляет серьезную проблему для врачей, пытающихся лечить туберкулез. Но, согласно новому исследованию группы ученых Рокфеллера, природа могла найти решение. Исследование, опубликованное в Nature Communications, предполагает, что антибиотик, обнаруженный в грязи, может уничтожать мутантные микобактерии.
Природные антибиотики
Рифамицин, или Rif, воздействует на РНК-полимеразу (РНКП), фермент, имеющий решающее значение для выживания бактерий. Резистентность развивается, когда гены, кодирующие РНКП, мутируют: даже небольшое генетическое изменение может помешать Rif связываться с ферментом и препятствовать его функционированию.
Чтобы обойти резистентность, исследователям требовалось лекарство, которое действовало бы как Rif, но могло бы связываться с РНКП даже при наличии мутаций. И в то время как некоторые ученые могли бы обратиться к лаборатории, чтобы синтезировать такую молекулу, Шон Ф. Брэди, профессор Evnin, обратился к окружающей среде.
«Рифамицин естественным образом вырабатывается бактериями, - говорит он. «Поэтому я хотел выяснить, не создала ли природа аналоги рифамида - молекулы, похожие на рифамицин, но имеющие небольшие отличия».
Чтобы идентифицировать любые подобные аналоги, лаборатория Брейди секвенировала гены микробов, обнаруженных в образцах почвы, собранных по всей стране. Они надеялись обнаружить антибиотики, которые были генетически связаны с Rif, но с небольшими вариациями, которые позволили бы им связываться с мутировавшими РНКП.
Это именно то, что они нашли.
Исследуя почву, исследователи обнаружили группу природных антибиотиков, известных как канглемицины или канги, у которых большая часть генов совпадает с рифамицином. Более того, анализ, проведенный докторантом Джеймсом Пиком, показал, что эти антибиотики способны бороться с бактериями, которые не реагируют на Rif.
Брэйди предполагает, что канги могли появиться в ответ на эволюционное давление, отражающее те, что присутствуют в больницах. В клинических условиях бактерии реагируют на воздействие антибиотиков, развивая защитные мутации. В свою очередь исследователи создают более мощные антибиотики; и со временем бактерии развивают новые мутации, чтобы избежать этих новых атак. В природе, постулирует Брейди, бактерии и антибиотики могут участвовать в похожей гонке вооружений.
Бактерии в грязи соревнуются друг с другом. И один из способов для бактериального вида победить в конкурентной борьбе - это производить токсины, такие как Rif, которые действуют как естественные антибиотики. Как и бактерии в больницах, бактерии в почве реагируют на такие угрозы, мутируя таким образом, чтобы придать устойчивость к токсинам. Но со временем их конкурирующие бактерии также могут мутировать, производя еще более сильные антибиотики. Канги, предполагает Брейди, могут быть результатом такого рода конкуренции.
«Возможно, что естественные антибиотики находятся под таким же избирательным давлением, как мы применяем антибиотики в клинике», - говорит он. «И если это так, то мы увидим естественные аналоги рифамицина, такие как канги, которые преодолевают резистентность».
Подходящий полимеразный карман
Чтобы понять, что делает эти недавно открытые антибиотики эффективными против мутировавших штаммов туберкулеза, Элизабет Кэмпбелл, доцент-исследователь Сет А. Дарст, профессор Джека Фишмана и старший научный сотрудник Мирьяна Лилик проанализировали их структуру. Они обнаружили, что, хотя их канги напоминали рифамицин, антибиотики имели несколько отличительных особенностей, в том числе дополнительный сахар и дополнительную кислоту, прикрепленные к структуре ядра. Исследователи узнали, что эти микроскопические элементы наделили молекулу новым способом связывания и вмешательства в РНКП, позволяя кангам нацеливаться на бактерии, не затронутые Rif.
«Мы обнаружили, что дополнительный сахар позволяет канглемицину стыковаться с карманом РНКП, чем другие лекарства не воспользовались», - говорит Кэмпбелл. На самом деле, говорит она, до этого исследования ученые даже не подозревали о существовании такого кармана.
Открытие этой док-станции дает исследователям новую стратегию разработки еще более мощных антибиотиков. Теперь, зная о ранее скрытом кармане РНКП, ученые могут искать или синтезировать новые лекарства, которые его используют.
«Мы все еще хотели бы видеть повышенную эффективность и более широкую активность против резистентных микробов», - говорит Кэмпбелл. «Но это исследование говорит нам, что мы на правильном пути».