Половина всех женщин в какой-то момент своей жизни испытывает боль и жжение при инфекции мочевыводящих путей (ИМП). Большинство таких инфекций можно успешно лечить с помощью антибиотиков, но устойчивость к антибиотикам - способность бактерий противостоять антибиотикам - становится все более серьезной проблемой.
Теперь исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе сообщают, что нашли способ лечить ИМП без использования антибиотиков, по крайней мере, у мышей. Исследование опубликовано 5 марта в Proceedings of the National Academy of Sciences.
«Миллионы женщин ежегодно страдают ИМП, и их становится все труднее лечить», - сказал соавтор Скотт Дж. Халтгрен, доктор философии, профессор молекулярной микробиологии Хелен Л. Стоувер. «Мы показали, что, просто блокируя прилипание бактерий к мочевыводящим путям мышей, мы можем лечить инфекцию. Это новый подход к проблеме устойчивости к антибиотикам».
Бактерии Escherichia coli (E. coli) вызывают 80 процентов ИМП, вызывая болезненное жжение при мочеиспускании. Затем бактерии иногда попадают в почки, вызывая боль в спине и лихорадку. В редких случаях они попадают в кровь, что может привести к летальному исходу.
Часто ИМП можно вылечить с помощью антибиотиков, но от 10 до 20 процентов случаев не реагируют на современные препараты первой линии. Халтгрен и его коллеги работают над альтернативой, которая предотвратит заболевание бактериями, что может помочь снизить зависимость от антибиотиков.
Е. coli первым шагом в возникновении ИМП является захват сахаров на поверхности мочевого пузыря с помощью длинных волосовидных структур, называемых пили. Халтгрен и со-старший автор Джеймс В. Джанетка, доктор философии, доцент биохимии и молекулярной биофизики, ранее создали маннозиды, модифицированные формы сахара, называемого маннозой, которые бактерии предпочитают обычным сахарам на стенке мочевого пузыря. Когда мышам с ИМП давали маннозиды, кишечная палочка в их мочевом пузыре захватила эти молекулы и была смыта.
Недавно Мэтью Коновер, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Халтгрена, и его коллеги показали, что кишечная палочка также может цепляться за галактозу, еще одну молекулу сахара, обнаруженную в мочевых тканях.
Василиос Калас, студент MD/PhD в лаборатории Халтгрена, работал в сотрудничестве с Джанеткой над разработкой и скринингом модифицированных форм галактозы, известных как галактозиды, чтобы найти версии, которые прочно прикрепляются к адгезивным белкам на концах пилей бактерий.. Используя в качестве ориентира рентгеновские снимки галактозидов, связанных с адгезивным белком, они синтезировали еще более липкие версии этих молекул. Затем они сравнили каждый новый галактозид с галактозой в соревновании, чтобы увидеть, какой из них лучше всего прикрепляется к бактериальному белку. Они рассуждали, что галактозиды, которые превосходят галактозу, могут служить приманками, обманывая бактерии, заставляя их ловить плавающий галактозид вместо галактозы, заякоренной в мочевыводящих путях..
Исследователи изучали, может ли галактозид помочь в лечении ИМП. Они вводили кишечную палочку в мочевой пузырь мышей, а затем давали мышам либо галактозид, либо плацебо. Количество бактерий в мочевом пузыре и почках мышей, получавших галактозид, уменьшилось почти в сто раз.
Когда мышей одновременно лечили маннозидом и галактозидом, количество бактерий в их мочевом пузыре уменьшилось в тысячу раз, а бактерии в их почках были почти уничтожены.
«Мы показали, что можем вводить два разных ингибитора и наблюдать синергетический терапевтический эффект», - сказал Калас, первый автор статьи. «Данные свидетельствуют о том, что оба типа пилей играют роль в прикреплении во время инфекции».
Пилус, который прикрепляется к маннозе, играет более важную роль в мочевом пузыре, в то время как ворсинка, которая распознает галактозу, кажется более важной в почках. Предотвращение попыток бактерий захватить оба сахара может быть нацелено как на несложные, так и на серьезные инфекции мочевого пузыря и почек.
Препарат, который подрывает способность бактерий оставаться в организме, с меньшей вероятностью вызовет резистентность, потому что, в отличие от антибиотиков, он не заставит бактерии умирать или развивать резистентность, чтобы выжить, заявили исследователи.
"Мы не убиваем их, мы просто помогаем вывести их из определенных сред, где они могут причинить вред", сказал Калас.
Исследователи также продемонстрировали, что галактозид предотвращает прилипание адгезивного белка бактерий к ткани почек человека.
Прежде чем галактозид сможет начать испытания на людях, необходимо провести дополнительную работу, чтобы показать, что он не токсичен и может всасываться в кровоток при пероральном приеме. Тем не менее исследователи уверены, что они сделали важный шаг к разработке альтернатив антибиотикам.
«С помощью этой статьи мы успешно нацелились на два разных взаимодействия сахара и белка с помощью проверенной стратегии», - сказала Джанетка. «Первым шагом для многих болезнетворных бактерий является связывание сахара на поверхности тела, поэтому тот же подход с сохранением антибиотиков может быть применен к другим патогенам, помимо кишечной палочки. Если мы сможем идентифицировать другие адгезивные белки, которые бактерии используют для прилипания к определенным участкам человеческого тела, во многих случаях мы должны быть в состоянии разработать соединения, ингибирующие их связывание».
Хультгрен и Джанетка вместе с Томасом М. Хутоном, доктором медицинских наук из Медицинской школы Университета Майами, основали компанию Fimbrion Therapeutics для разработки маннозидов и других препаратов в качестве потенциальных методов лечения ИМП. Fimbrion работает с GlaxoSmithKline над доклинической разработкой маннозидов для использования в борьбе с ИМП у людей.