Во время Второй мировой войны Советская Красная Армия была вынуждена убрать свои операции по биологическому оружию с пути наступающих нацистских войск. Среди опасного груза были флаконы с Francisella tularensis, организмом, вызывающим туляремию и одним из самых заразных патогенов в мире.
Годы спустя советский перебежчик утверждал, что его страна обрушила свои запасы F. tularensis на немецких солдат, ослабив их незадолго до ключевой битвы за Сталинград. Другие считают, что вспышка на германо-советском фронте, скорее всего, была распространена крысами, а не русскими. Однако никто не оспаривает способность бактерий причинять вред.
Центры по контролю за заболеваниями оценивают туляремию как один из шести наиболее опасных агентов биотерроризма, наряду с сибирской язвой, ботулизмом, чумой, оспой и вирусной геморрагической лихорадкой. И российские запасы его, вероятно, остаются.
Американские ученые, изучающие F. tularensis, недавно наметили сложную молекулярную схему, которая позволяет бактерии становиться вирулентной. Карта показывает уникальную характеристику бактерий, которые могут стать целью разработки лекарств в будущем.
Исследование появилось в сети в начале сентября 1 и будет опубликовано в журнале Genes & Development от 13 сентября 2017 года.
«Теперь у нас есть координаты для остановки одного из самых инфекционных агентов, известных человеку. Имея все эти части и понимая, как они сочетаются друг с другом, мы можем разработать новые лекарства, которые могут отключить вирулентность», - сказал Мария А. Шумахер, доктор философии, старший автор исследования и профессор биохимии Наналин Х. Дьюк в Медицинской школе Университета Дьюка.
Ф. tularensis является исключительно устойчивым организмом, который может заражать самых разных хозяев, включая людей, кроликов и комаров, и может выживать в течение нескольких недель в мертвых и разлагающихся тушах. Он настолько опасен, что человеку достаточно вдохнуть 10 микроскопических частиц бактерии, чтобы заразиться. Русские и японцы, а также американцы и их союзники исследовали его потенциал в качестве биологического оружия во время Второй мировой войны.
После войны русские продолжали разрабатывать возбудитель в поисках мутаций, которые могли бы сделать его устойчивым к антибиотикам и, следовательно, еще более смертоносным. С тех пор Всемирная организация здравоохранения прогнозирует, что 110 фунтов F. tularensis, рассеянных по городу с населением 5 миллионов человек, вызовут около 250 000 случаев тяжелых заболеваний и 19 000 смертей.
Несмотря на десятилетия усердных исследований, факторы, делающие эту бактерию столь патогенной, до сих пор полностью не изучены. Недавно появился кластер генов, названный «островом патогенности францицеллы», который необходим для ее вирулентности. В этом исследовании исследователи провели ряд структурных, биохимических и клеточных исследований, чтобы определить молекулярные факторы, которые включают и выключают эти гены патогенности.
Они подозревали, что роль может играть молекула, реагирующая на стресс, или «сигнал тревоги», называемый ppGpp. Известно, что алармоны реагируют на стрессовые условия, способствуя выживанию и вирулентности бактерий.
Ведущий автор исследования и аспирант Университета Дьюка Бонни Дж. Катберт начала с изучения факторов, которые могут взаимодействовать с ppGpp, таких как метко названный белок-регулятор гена острова патогенности или PigR, белок локуса роста макрофагов A или MglA, и белок строгого голодания А или SspA. Катберт использовал технику, называемую рентгеновской кристаллографией, для создания трехмерных структур атомного уровня каждого из этих белков, а затем собирал их один за другим, как компоненты печатной платы.
Она обнаружила, что MglA и SspA объединяются, образуя двухкомпонентный белок, который содержит уникальный карман для связывания на своей нижней стороне для ppGpp. Как только эта молекула связывается, она рекрутирует PigR и впоследствии стабилизирует РНК-полимеразу в этой области генома F. tularensis, создавая большой комплекс, который фиксируется на ДНК, чтобы переключать гены патогенности.
Затем исследователи создали мутации, которые разрушили связывающий карман для ppGpp. Они обнаружили, что когда алармон не может связываться, патогенность не может быть активирована.
«Мы открыли совершенно новый способ контроля вирулентности», - сказал старший автор исследования Ричард Г. Бреннан, доктор философии, профессор биохимии Джеймса Б. Дьюка и заведующий кафедрой биохимии в Школе медицины и медицины Университета Дьюка. также советник Катберта. «Если бы мы могли заблокировать этот связывающий карман, то мы могли бы остановить вирулентность F. tularensis. Это был бы новый способ борьбы с этими бактериями, выводя их из строя противовирулентными препаратами, а не убивая полностью антибиотиками."