Впервые были идентифицированы два белка, которые действуют как «сцепление» в клетках, приводя их в движение и управляя нашим иммунным ответом.
Команда биохимиков и клеточных биологов, собранная из Уорикского университета (Великобритания), Юго-западного медицинского центра Техасского университета (UTSW) (США), Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) (США), и из Национального центра биологических наук (NCBS-TIFR) в Бангалоре (Индия), совместно работая в Морской биологической лаборатории в Вудс-Хоуле в США благодаря финансированию Медицинского института Говарда Хьюза, обнаружили внутриклеточный процесс, который показывает, как они перемещают содержимое внутри себя. Похоже, что они двигаются так же, как переключают передачи в автомобиле.
Исследование, опубликованное в журнале eLife, может дать представление о механизмах, которые активируют иммунные клетки, и в конечном итоге может привести к разработке новых методов лечения.
Исследование было сосредоточено на составе белковых конденсатов - кластеров различных типов белков, связанных вместе, которые обнаруживаются внутри клеток. Было обнаружено, что эти конденсаты играют важную роль во многих биологических процессах, а также вызывают заболевания, включая болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и несколько видов рака..
Одной из систем, в которой белковые конденсаты играют важную роль, является активация Т-клеток, которые очень важны для выработки антител и для сообщения остальному телу о наличии инфекции. Т-клетки постоянно проводят скрининг небольших количеств антигенпрезентирующих клеток, которые жизненно важны для эффективного адаптивного иммунного ответа, поэтому их необходимо легко, но точно запускать.
Когда Т-клетка связывается с антигенпрезентирующей клеткой, рецепторы Т-клетки активируются, и запускается каскад процессов. Т-клетка начинает перестраивать свою кору и создавать зону вокруг этих рецепторов, называемую иммунологическим синапсом.
Сеть филаментов внутри клетки, состоящая из актина, направляет конденсат, несущий белок, называемый LAT, от периферии клетки к центру коры, непрерывно поддерживая активацию Т-клетки.
Исследователи смогли продемонстрировать, что два адаптерных белка, Nck и N-WASP/WASP, действуют как «сцепление» в автомобиле, позволяя конденсату попасть в нужное положение передачи и ускорить его движение до центр ячейки.
Открытие проливает свет на механизмы контроля активации нашего иммунного ответа и потенциально может открыть возможности для создания Т-клеток, которые активны только при определенных проблемах.
Доктор. Дариус Кестер, доцент Центра механохимической клеточной биологии Медицинской школы Уорика, объясняет: «Конденсаты белков имеют различный состав и разное предпочтительное расположение внутри клеток, и они связаны с разными биологическими функциями, включая репликацию ДНК, метаболизм РНК, передачу сигналов. трансдукция, синаптическая передача и реакция на стресс.
Для этого исследования коллеги воссоздали эти конденсаты in vitro, чтобы продемонстрировать, что LAT может быть зародышем для формирования этих белковых сборок. Затем мы объединили эту систему с перестроенной системой актиновой коры, чтобы лучше понять, что происходит с белковые пучки, разделяющие фазы, вблизи активно движущейся актиновой сети.
В зависимости от того, какие модульные молекулы используются в кластерах LAT, меняется их взаимодействие с актином. Это немного похоже на сцепление в вашей машине, некоторые молекулы слабо взаимодействуют с актином, но при добавлении другой молекулы они будут взаимодействовать гораздо сильнее.
"Использование этой восстановленной системы позволило нам внести гораздо более мелкие изменения в состав белкового конденсата, которые было бы не так просто сделать в живой клетке."
Профессор Сатьяджит Майор (NCBS-TIFR) прокомментировал уникальный способ, которым ученые из разных институтов и континентов объединили свой соответствующий опыт и знания для совместной работы над решением центрального вопроса, возникающего в новой области фазы. разделение безмембранных молекулярных ансамблей.
Он комментирует: «Эти усилия стали возможными благодаря уникальному сотрудничеству. Идея, поддержанная Медицинским институтом Говарда Хьюза (HHMI), привела к созданию «Летнего института HHMI/MBL» (организованного главным образом исследователями HHMI Майком Розеном). (UTSW), Рон Вейл (UCSF) и Джим Вильгельм (UC San Diego) для изучения механизмов, которые контролируют состав и последующую функцию этих возбуждающих фаз в живых клетках. Разделив сигнальный комплекс Т-клеточного рецептора (в UTSW) вместе с Сяолеем Су (в UCSF), Дариус привнес свою in vitro актомиозиновую мембранную кору (разработанную в NCBS) в пьянящую совместную атмосферу Морской биологической лаборатории в Вудс-Хоул, штат Массачусетс. Естественным следствием было смешивание одной системы с другой. Понимание, полученное из этой активной смеси, обеспечило решающее понимание функционирования молекулярного сцепления, которое связывает сигнальный комплекс Т-клетки с центростремительным подвижно-действующий цитоскелет. Эта связь, в свою очередь, регулирует функцию рецепторов Т-клеток, помогая иммунной системе распознавать чужеродные антигены».
Доктор. Майкл Розен разделяет это мнение, добавляя: «Летний институт собрал ученых со всего мира для участия в уникальной совместной среде в MBL. Живя и работая вместе в течение восьми недель в течение нескольких лет, мы смогли сделать научные открытия, которые была бы невозможна ни для одной из наших групп в отдельности. Работа, описанная в нашей статье eLife, сочетающая чрезвычайно сложную биохимию с передовой визуализацией и анализом изображений, иллюстрирует дух и достижения Летнего института».