Все живые клетки, которые растут и делятся, имеют постоянную потребность в производстве новых белков и новых мембранных липидов. Однако некоторые клетки человеческого тела специализируются на секреции огромного количества белков. Плазматические клетки, например, вырабатывают антитела, защищающие от бактерий и вирусов. Другим примером являются клетки поджелудочной железы, которые производят инсулин, необходимый для регулирования уровня сахара в крови. Такие клетки известны как секреторные клетки.
Секреторная способность клетки контролируется процессом, известным как ответ развернутого белка (UPR). Центральной задачей UPR является обнаружение белков с неправильной укладкой, то есть белков, которые не имеют правильной формы для выполнения своей работы. Эти неправильно свернутые белки опасны, поскольку они могут агрегировать с другими белками, образовывать комки и блокировать различные клеточные функции. UPR может разорвать этот порочный круг, возникающий из-за накопления неправильно свернутых или развернутых белков, помогая разрушать комки и способствуя рефолдингу белков. Таким образом, UPR играет ключевую роль в секреторных клетках, но также защищает другие клетки организма от стрессов, связанных с накоплением развернутых или неправильно свернутых белков.
Но есть одна загвоздка: вирусы и опухолевые клетки также могут использовать UPR в своих целях, что позволяет им расти быстрее и подавлять иммунный ответ организма. Более того, устойчивая активация UPR может привести к гибели клеток.
Клетки, в которых был активирован UPR, могут производить большее количество белков, но они также становятся более чувствительными - немного похоже на точно настроенный гоночный автомобиль. Как объясняет Роберт Эрнст: «В то время как гоночный автомобиль часто выходит из строя после прохождения сотни сверхбыстрых кругов из-за перегрева двигателя, трактор (представляющий собой нормальную клетку тела) будет продолжать двигаться вверх и вниз по полю гораздо дольше, но также намного медленнее. Почему эти высокопроизводительные ячейки настолько более чувствительны, до сих пор не было известно.
Команда под руководством профессора Эрнста решила эту загадку и описала, как UPR воспринимает мембранные липиды и реагирует соответствующим образом. Работая в тесном сотрудничестве с учеными из Университета Гёте и Института биофизики Макса Планка, расположенных во Франкфурте, исследовательская группа с кафедры медицинской биохимии и молекулярной биологии Саарского университета определила новый механизм, который приводит к активации UPR и который может вызывают длительный стресс в клетках. Согласно этому новому механизму, UPR активируется не только неправильно свернутыми белками, но также и аномальным составом мембранных липидов. Секреторные клетки особенно чувствительны к этим изменениям, потому что они уже активировали свой UPR для производства большего количества белков и, следовательно, подвержены риску «перегрева» - точно так же, как двигатель гоночного автомобиля, описанный выше. Исследование дает новый взгляд на активную роль биологических мембран, что может изменить правила игры для нашего понимания самых разных заболеваний.
За последние несколько лет исследования в Японии, Великобритании и США предоставили все больше доказательств неожиданной роли мембранных липидов. В 2011 году Питер Уолтер и Дэвид Рон, пионеры в области UPR человека, сформулировали, что связь между мембранными липидами и UPR остается центральным нерешенным вопросом в этой области. Теперь проблема решена.
«Чтобы повысить производство и секрецию белков, UPR регулирует более пяти процентов всех человеческих генов», - объясняет Роберт Эрнст. «Теперь у нас есть концептуальная основа, чтобы понять, почему профессиональные секреторные клетки гиперчувствительны к изменениям липидов их мембран, вызванным диетой.'
Новости о результатах быстро распространились, и влиятельный журнал Nature Reviews Molecular Cell Biology выпустил комментарий к статье, опубликованной в Molecular Cell.