Исследовательская группа Нуно Маулида с химического факультета Венского университета в сотрудничестве с Исследовательским центром молекулярной медицины (CeMM) Австрийской академии наук добилась синтеза потенциального иммунодепрессанта путем модификации встречающегося в природе соединения. В этом стремлении исследователи использовали трюк с маскировкой, чтобы «спрятать» реактивные частицы внутри молекулы-мишени. Результаты были недавно опубликованы в Журнале Американского химического общества.
Химическое очарование натуральных продуктов
Химики уже давно увлекаются Природой.«Природа - удивительный химик, - объясняет Нуно Маулид, профессор органической химии Венского университета и лучший австрийский ученый 2018 года, - особенно с учетом того, что у нее были миллионы лет, чтобы усовершенствовать химический механизм, не имеющий себе равных по своей сложности и эффективности. эффективность."
Особенно интересны так называемые «натуральные продукты». Это вещества, вырабатываемые живыми организмами для самых разных функций: защиты, восприятия, передачи сигналов и т. д. Например, растение, которому угрожает определенный паразит, может развить в процессе эволюции в течение многих тысяч лет способность производить определенные классы химических веществ, которые могут либо убить, либо, по крайней мере, отпугнуть указанного паразита. Натуральные продукты часто имеют очень сложную химическую структуру и видоспецифичны, то есть они производятся только избранными видами организмов.
FR-молекулы: натуральные продукты с особыми свойствами
В 2003 году японская компания сообщила об выделении 3 натуральных продуктов из микроорганизма Pseudomonas fluorescens, так называемых «молекул FR». Следует отметить их сложную химическую структуру, а также их очень интересные иммунодепрессивные свойства. Иммунодепрессанты широко используются при лечении отторжения аллотрансплантата и аутоиммунно-ассоциированных заболеваний. Хотя ряд таких препаратов был разработан и используется в клинической практике, почти все они имеют серьезные побочные эффекты и ограничения. Поэтому поиск новых иммунодепрессантов с особым механизмом действия является настоятельной необходимостью для повышения безопасности и эффективности иммуносупрессивной терапии.
Несколько исследовательских групп попытались синтезировать молекулы FR в лаборатории в последующие годы, но без особого успеха. «Все они боролись с ахилевой пятой молекулы: макроциклическим кольцом с тремя последовательными двойными связями», - объясняет Нуно Маулид, который с ноября 2018 года также является адъюнктом PI в CeMM.
Решение давней проблемы
Маулид и его команда разработали новую химическую реакцию, которая позволяет получать такие макроциклические структуры с высокой эффективностью и из простых предшественников. «Мы просто прячем двойные связи в «защищенной» форме, чтобы их можно было раскрыть на более позднем этапе. Очень похоже на «троянского коня», - шутит Йонг Чен, первый автор статьи.
Для этой цели исследователи установили кольцо меньшего размера, состоящее всего из 4 атомов углерода, называемое «циклобутен», как «замаскированную» форму двойных связей природного продукта. Такой подход приводит к очень короткому доступу к молекулам FR.
"Теперь мы можем производить граммы этих соединений; природный источник дает в лучшем случае миллиграммы - значительный прогресс. Кроме того, соединения, которые мы получаем в лаборатории, неотличимы от соединений, выделенных из Pseudomonas fluorescens", - восхищается Маулид.
Вариации ведут к лучшему препарату
Поскольку исследователи теперь могут воспроизводить эти сложные структуры в лаборатории, они могут вводить неестественные вариации и модификации этих структур. Они уже нашли «аналог» (то есть новую молекулу, напоминающую исходный природный продукт, но обладающую небольшими структурными модификациями), которая почти в 100 раз более эффективна, чем соединения, созданные природой. «Совместное сотрудничество между Венским университетом и CeMM привело к истинному синергизму», - объясняет Стефан Кубичек из Исследовательского центра молекулярной медицины Австрийской академии наук (CeMM) и соавтор исследования.
«Существует так много открытых вопросов: каков механизм действия этих молекул? Можем ли мы еще больше улучшить их активность? Исследования в лучшем виде всегда порождают больше вопросов, чем ответов», - заканчивает Маулид.