Новый вариант митохондриальной ДНК (мтДНК) резко ускоряет прогрессирование заболевания в мышиной модели синдрома GRACILE. Это открытие дает новый инструмент для изучения митохондриальных заболеваний.
Синдром GRACILE, относящийся к наследственным финским заболеваниям, представляет собой тяжелое метаболическое заболевание новорожденных, вызванное точечной мутацией в ядерном гене BCS1L.
Около 10 лет назад группа профессора Винеты Феллман из Университета Лунда создала мышей-носителей мутации GRACILE для исследования механизмов заболевания и разработки методов лечения. Позже исследователи экспортировали мышей в Хельсинки и содержали мутантов с немного другим генетическим фоном.
Удивительно, но мутантные мыши жили в Хельсинки в пять раз дольше, чем исходная линия в Лунде. С помощью секвенирования всего генома была обнаружена новая точечная мутация в митохондриальной ДНК (мтДНК) короткоживущего штамма Лунда.
Работа, проведенная в исследовательском центре Folkhälsan и Хельсинкском университете, показала, что по крайне маловероятному совпадению появилась случайная мутация в гене mt-Cyb, затрагивающая точно такую же часть митохондрий как мутация GRACILE и ухудшение заболевания мышей.
Согласно компьютерному моделированию и спектроскопическим измерениям, выполненным сотрудниками из Финляндии и Польши, изменение аминокислот, обнаруженное у мышей, замедляет движение части белка Риске, необходимого для переноса электронов во время клеточного дыхания. Исследователи говорят, что впервые такое взаимодействие между ядерным и митохондриальным геномами было описано почти до атомного уровня.
Доцент Юкка Каллиярви рассказывает, что открытие является крайним примером неожиданно большого влияния генетического фона на течение наследственного заболевания.
Модификация ядерного генома долгое время была обычным явлением в экспериментальных моделях животных, но нам еще предстоит разработать метод, с помощью которого можно целенаправленно переносить мутации в тысячи копий митохондриального генома. «Наша уникальная модель мыши, несущая спонтанный вариант мтДНК, может оказаться ценным инструментом в исследованиях как митохондриальных заболеваний, так и функции митохондрий в целом», - отмечает Каллиярви.
Мыши дикого типа, несущие недавно обнаруженный вариант, кажутся здоровыми, но их метаболизм не совсем нормальный. Эквивалентная мутация встречается естественным образом у трехпалого ленивца из Южной Америки, животного с чрезвычайно медленным метаболизмом и бедной энергией пищей.
Интересно предположить, что вариант мтДНК может быть полезным в определенных условиях, поэтому он встречается в природе. В дальнейших исследованиях нас интересует эффект этого варианта, который тонко влияет на функции митохондрий, на метаболизм и старение у мышей», - говорит Каллиярви.