Чтобы должным образом выполнить задачу, для которой они были синтезированы, белки должны сначала собраться, чтобы сформировать эффективные клеточные «машины». Но как они узнают своих партнеров в нужный момент? Исследователи из Женевского университета (UNIGE) расшифровали фундаментальную роль белка Not1, консервативного во всех эукариотических организмах: регулируя активность рибосом - «белковых фабрик» наших клеток - Not1 позволяет белкам, которые должны работать вместе, работать вместе. синтезируются в одном и том же месте и в одно и то же время. Идентификация этого ранее неизвестного механизма помогает лучше понять один из самых фундаментальных элементов клеточного механизма, который, если он выйдет из строя, может быть причиной многих заболеваний. Результаты можно прочитать в Nature Structural & Molecular Biology.
В клетках человека, как и во всех эукариотических организмах, генетический материал находится в ядре в виде ДНК. Чтобы выполнить генетическую программу, закодированную ДНК, ее сначала нужно транскрибировать в РНК, которая, в свою очередь, транслируется в белки. Эту работу выполняют рибосомы, маленькие машины, производящие белки путем расшифровки РНК.
После синтеза белки попадают в цитоплазму, между ядром и мембраной, где происходит большая часть клеточной активности. Однако для правильного функционирования белки должны собираться в клеточные «машины» и выполнять задачи, для которых они были созданы. «Цитоплазма загромождена большим количеством белков, РНК и органелл», - говорит Мартина Коллар, профессор медицинского факультета UNIGE, руководившая этой работой. «Представим гигантский концерт с группой музыкантов. В зале, переполненном зрителями, десятки дверей. Как музыканты посреди этой огромной толпы соберутся вовремя, чтобы выступить? Это то, что происходит в каждый момент времени в цитоплазме: белки, принадлежащие к одному и тому же комплексу, должны найти друг друга и собраться, чтобы функционировать должным образом."
Not1, многофункциональный белок клеточного каркаса
Но как туда попадают белки? Вот тут-то и появляется Not1: очень большой белок, он действует как каркас и маяк, позволяя белкам собираться в соответствии с генетической программой, которую они должны выполнять. Женевским исследователям удалось продемонстрировать, что матричная РНК связана с Not1 еще до образования белков. Таким образом, когда генетическая информация в РНК начинает считываться, белки синтезируются параллельно. Сделанные рядом, их уже не составляет труда собрать, «словно все наши музыканты вошли в одну дверь!», - подчеркивает Мартина Колларт.
Чтобы подтвердить свою гипотезу, исследователи изучили клеточный механизм, протеасому, функция которой заключается в деградации плохо сформированных, бесполезных или устаревших белков. Нарушение этого важного механизма может привести к различным заболеваниям, в том числе ко многим нейродегенеративным заболеваниям, для которых характерен избыток нерасщепленных агрегированных белков. А когда они предотвратили экспрессию Not1, ученые заметили, что протеасомные белки больше не вырабатываются бок о бок, чтобы собираться и выполнять свою задачу.
Профессор Колларт впервые идентифицировал Not1 еще в 1990 году. «Я потратил почти 30 лет, пытаясь понять его точную роль и, прежде всего, продемонстрировать, почему Not1 является абсолютно необходимым элементом для правильного функционирования клетки и сохраняется во всех эукариотических организмах. организмов, от дрожжей до человека. Однако, чтобы доказать свою точку зрения, мне пришлось дождаться разработки новой технологии, впервые описанной всего девять лет назад, которая транслирует «живую» трансляцию матричной РНК в белок».
Все дело в ритме
Эта технология, называемая "рибосомным профилированием", позволяет наблюдать за ходом синтеза белка рибосомой. Исследователи быстро поняли, что рибосома не работает с постоянной скоростью, а часто делает более или менее длительные паузы перед перезапуском. Во время паузы уже синтезированные порции белка начинают связываться со своими «партнерами». Таким образом, эти перерывы не кажутся случайными, а, наоборот, позволяют белкам быстро и упорядоченно собираться, ограничивая риск интерференции. Следовательно, Not1 не только позволит белкам собираться, но и будет регулировать рабочий ритм рибосом.
Раскрывая такой фундаментальный клеточный механизм, эта работа показывает, что неисправность Not1 может быть интересным ключом к пониманию многих заболеваний. «Чтобы уточнить наши анализы, мы выполнили профили рибосом на раковых клетках человека параллельно со здоровыми клетками и обнаружили значительные различия в ритме. Но как этот ритм контролируется? Можно ли вмешаться? Вот некоторые из многих вопросов. нам еще предстоит ответить», - заключает Мартина Коллар.