Устойчивость к антибиотикам становится все более серьезной проблемой, особенно среди бактерий, которые классифицируются как «грамотрицательные». Эти бактерии имеют две клеточные мембраны, что затрудняет проникновение лекарств и уничтожение клеток.
Исследователи из Массачусетского технологического института и других учреждений надеются использовать нанотехнологии для разработки более целенаправленных методов лечения этих устойчивых к лекарствам микробов. В новом исследовании они сообщают, что противомикробный пептид, упакованный в кремниевые наночастицы, резко снижает количество бактерий в легких мышей, инфицированных Pseudomonas aeruginosa, заболеванием, вызываемым грамотрицательными бактериями, которое может привести к пневмонии.
Этот подход, который также может быть адаптирован для борьбы с другими трудноизлечимыми бактериальными инфекциями, такими как туберкулез, основан на стратегии, которую исследователи ранее использовали для доставки таргетных противораковых препаратов.
«Есть много общего в проблемах родов. При инфекции, как и при раке, суть игры в том, чтобы избирательно убить что-то с помощью препарата, который имеет потенциальные побочные эффекты», - говорит Сангита Бхатия, Джон и Дороти Уилсон, профессор медицинских наук и технологий, электротехники и компьютерных наук, а также член Института интегративных исследований рака им. Коха и Института медицинской инженерии и науки Массачусетского технологического института.
Бхатия является старшим автором исследования, опубликованного в журнале Advanced Materials. Ведущий автор - Эстер Квон, научный сотрудник Института Коха. Другими авторами являются Мэтью Скалак, выпускник Массачусетского технологического института и бывший научный сотрудник Института Коха; Алессандро Бертуччи, научный сотрудник Марии Кюри в Калифорнийском университете в Сан-Диего; Гэри Браун, постдоктор в Институте медицинских открытий Сэнфорда Бернхема Пребиса; Франческо Риччи, доцент Римского университета Тор Вергата; Эркки Руослахти, профессор Института медицинских открытий Сэнфорд Бернхэм Пребис; и Майкл Сейлор, профессор UCSD.
Синергические пептиды
Поскольку бактерии становятся все более устойчивыми к традиционным антибиотикам, одной из альтернатив, которую изучают некоторые исследователи, являются антимикробные пептиды - встречающиеся в природе защитные белки, которые могут убивать многие типы бактерий, разрушая клеточные мишени, такие как мембраны и белки, или клеточные процессы, такие как синтез белка.
Несколько лет назад Бхатия и ее коллеги начали исследовать возможность адресной доставки противомикробных пептидов с помощью наночастиц. Они также решили попробовать объединить противомикробный пептид с другим пептидом, который поможет лекарству проникнуть через бактериальные мембраны. Эта концепция была основана на предыдущей работе, предполагавшей, что эти «тандемные пептиды» могут эффективно убивать раковые клетки.
В качестве антимикробного пептида исследователи выбрали синтетический бактериальный токсин под названием KLAKAK. Они прикрепили этот токсин к множеству «торговых пептидов», которые взаимодействуют с бактериальными мембранами. Из 25 испытанных тандемных пептидов лучшей оказалась комбинация KLAKAK и пептида под названием лактоферрин, который в 30 раз эффективнее убивал Pseudomonas aeruginosa, чем отдельные пептиды по отдельности. Он также оказал минимальное токсическое воздействие на клетки человека.
Чтобы еще больше свести к минимуму возможные побочные эффекты, исследователи упаковали пептиды в кремниевые наночастицы, которые предотвращают слишком раннее высвобождение пептидов и повреждение тканей на пути к мишеням. Для этого исследования исследователи доставили частицы непосредственно в трахею, но для использования человеком они планируют разработать версию, которую можно было бы вдыхать.
После того, как наночастицы были доставлены мышам с агрессивной бактериальной инфекцией, у этих мышей было около одной миллионной числа бактерий в легких по сравнению с необработанными мышами, и они прожили дольше. Исследователи также обнаружили, что пептиды могут убивать штаммы лекарственно-устойчивых штаммов Pseudomonas, взятых у пациентов и выращенных в лаборатории.
Адаптация концепций
Инфекционные заболевания - довольно новая область исследований для лаборатории Бхатия, которая большую часть последних 17 лет занималась разработкой наноматериалов для лечения рака. Несколько лет назад она начала работать над проектом, финансируемым Агентством перспективных исследовательских проектов Министерства обороны США (DARPA), по разработке целевых методов лечения инфекций головного мозга, что привело к созданию нового проекта по инфекциям легких..
«Мы адаптировали многие из тех же концепций из нашей работы с раком, в том числе увеличили локальную концентрацию груза, а затем заставили груз избирательно взаимодействовать с мишенью, которая теперь является бактерией, а не опухолью», Бхатия. говорит.
Сейчас она работает над введением еще одного пептида, который помог бы нацеливать антимикробные пептиды в нужное место в организме. Связанный с этим проект включает в себя использование пептидов для транспортировки, чтобы помочь существующим антибиотикам, убивающим грамположительные бактерии, проникнуть через двойную мембрану грамотрицательных бактерий, что позволит им убить и эти бактерии.