Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) считает Pseudomonas aeruginosa микробом, требующим немедленных действий для предотвращения и контроля его распространения. Бактерии могут вызывать различные заболевания от хронических инфекций легких до сепсиса. В результате растущей устойчивости ко многим антибиотикам такие инфекции часто опасны для жизни. Вместо того, чтобы пытаться разработать новый антибиотик для борьбы с Pseudomonas aeruginosa, химик доктор Томас Бёттхер и его команда в Констанце сосредоточили свои исследовательские усилия на ингибировании факторов вирулентности в микробах. К ним относятся токсины и другие агенты, которые способствуют инфекционному процессу. С этой целью исследовательская группа разработала методику, позволяющую измерять ингибирование ферментов непосредственно в живой клетке. Метод описан в текущем выпуске журнала Американского химического общества (JACS).
Томас Бётчер и докторант из Констанца Микаэла Протива сосредоточили свои усилия на конкретном метаболическом пути у бактерий, который отвечает за биосинтез сигналов, называемых хинолонами. Pseudomonas aeruginosa использует эти сигналы для координации производства факторов вирулентности. Таким образом, хинолоны действуют как сигналы определения кворума: бактерии используют эти молекулы для количественного определения количества своих клеток или плотности популяции, что очень похоже на метод, используемый для определения большинства голосов. Если хинолоны сигнализируют о том, что их количество и плотность достаточно велики, то бактерии начинают вырабатывать факторы вирулентности. Они ответственны за инфекционные свойства бактерий.
Цель исследовательской группы Konstanz состоит в том, чтобы остановить эту связь, основанную на хинолонах. Фермент PqsD играет центральную роль в биосинтезе хинолонов. Исследователям удалось разработать молекулу, которую можно использовать для ингибирования фермента и, таким образом, предотвращения производства бактериями хинолонов, которые помогают бактериям определять плотность своей популяции. Ингибирование сигнала делает их неспособными производить токсины и факторы вирулентности. «Мы нарушаем связь между микроорганизмами», - говорит Томас Бёттхер.
Для этой цели его группа химиков из Констанцского университета разработала новый метод поиска ингибиторов ферментов. До сих пор ингибиторы ферментов обычно разрабатывались в бесклеточных системах и часто оказывались неэффективными в живых клетках. Новая стратегия с использованием химических зондов теперь позволяет измерять ингибирование фермента непосредственно в живой клетке. Библиотеки химических соединений теперь можно тестировать, чтобы обнаружить ингибиторы определенных метаболических путей у бактерий. Стратегия не ограничивается только ферментом PqsD. В будущем он также будет использоваться для специфической разработки ингибиторов, нацеленных на другие метаболические пути бактерий.
Еще одна публикация исследовательской группы Томаса Бётчера появляется в Chemistry - A European Journal и посвящена факторам вирулентности и лекарству, которое ВОЗ считает «основным лекарством». Это исследование направлено на то, чтобы понять, почему некоторые ферменты бактерий производят небольшие сидерофоры, состоящие из двух или трех строительных блоков.
Метаболиты, образующиеся при циклизации двух строительных блоков, включают факторы вирулентности для болезней, поражающих рыб и насекомых, в то время как более крупное соединение, состоящее из трех строительных блоков, используется в одном из самых важных лекарств, используемых во всем мире. Этот препарат используется во время переливания крови или для лечения заболеваний, вызванных избытком железа в кровотоке. Вместе с докторантом Синой Рючлин Томас Бётчер разработал новую модель, чтобы объяснить, как эти сидерофоры производятся из двух или трех строительных блоков. Будущая цель состоит в том, чтобы иметь возможность настраивать ферменты, оптимизированные для производства этих химических агентов.