С возрастом в нашем организме происходят биологические изменения, которые вызывают снижение функции наших клеток и тканей. Однако большинство исследований, пытающихся идентифицировать молекулы, связанные с возрастными дисфункциями, были сосредоточены только на механизмах, основанных на транскрипции мРНК, очень важном этапе экспрессии генов, но, тем не менее, только на части сложных регуляторных механизмов в наших клетках.
Ученые во главе с лабораторией Йохана Ауверкса в EPFL пошли другим путем и изучили связь между старением и РНК-связывающими белками (RBP), которые связывают молекулы мРНК и регулируют их судьбу после транскрипции генов. Они опубликовали свои выводы в Molecular Cell.
Ученые сначала провели скрининг клеток старых животных, чтобы определить любые RBP, которые изменяются при старении. Скрининг показал, что один конкретный белок, Pumilio2 (PUM2), сильно индуцируется у старых животных. PUM2 связывает молекулы мРНК, содержащие специфические сайты узнавания. После связывания PUM2 подавляет трансляцию мРНК-мишеней в белки.
Используя подход системной генетики, исследователи определили новую мРНК-мишень, с которой связывается PUM2. мРНК кодирует белок, называемый митохондриальным фактором деления (MFF), и является основным регулятором митохондриального деления - процесса, посредством которого митохондрии распадаются на более мелкие митохондрии. Наличие высоких уровней MFF также позволяет очищать разрушенные, дисфункциональные митохондрии, процесс, называемый митофагией.
Исследование показало, что эта недавно идентифицированная ось PUM2/MFF нарушается при старении. Доказательства этого были получены при исследовании мышечной и мозговой тканей старых животных, у которых было обнаружено больше PUM2 и, следовательно, меньше белков MFF. Это приводит к уменьшению митохондриального деления и митофагии, и, не имея возможности измельчать и удалять более мелкие митохондрии, состарившиеся ткани начинают накапливать более крупные и нездоровые органеллы.
Но удаление PUM2 из мышц старых мышей может обратить это вспять. «Мы использовали технологию CRISPR-Cas9, чтобы специально нацелить и инактивировать ген, кодирующий Pum2, в икроножных мышцах старых грызунов», - говорит Давиде Д'Амико, первый автор статьи. «Уменьшив уровень Pum2, мы получили больше белка MFF и усилили фрагментацию митохондрий и митофагию. Примечательно, что следствием этого стало значительное улучшение митохондриальной функции у старых животных».
Тот же механизм сохраняется и у нематоды C. elegans, у которой белок PUF-8 также индуцируется при старении. «Уничтожения гена PUF-8 у старых червей достаточно для улучшения митохондриальной функции и увеличения продолжительности жизни», - говорит Йохан Ауверкс.«Эта работа является примером того, как мультиомический и межвидовой подход может раскрыть новые гены, связанные со старением».
РНК-связывающие белки также связаны с нервно-мышечными дегенеративными заболеваниями и часто агрегируют в патологические гранулы. «Мы обнаружили, что PUM2 имеет тенденцию конденсироваться в частицы, которые связывают и улавливают мРНК Mff при старении», - говорит Д'Амико. «Эти наблюдения требуют дальнейших исследований, но ясно показывают, что РНК-связывающие белки могут быть многообещающими мишенями при старении и возрастных дисфункциях».